国际前沿褪黑素对胸主动脉瘤和夹层的保护

胸主动脉瘤和夹层（TAAD）是一种死亡率很高的疾病，其发病受年龄和遗传因素影响，多发于60岁以上人群。褪黑素是松果体分泌的一种激素，除了调节昼夜节律外，褪黑素还在抗氧化应激、抗炎、延缓衰老、下调基质金属蛋白酶(MMPs)等方面发挥重要作用，以上危险因素与TAAD的发病密切相关。此前研究表明褪黑素具有心脏保护作用，但其在主动脉疾病中的作用尚不明确。

年4月23日，医院段维勋团队在JournalofPinealResearch发表题为“MelatoninprotectsagainstthoracicaorticaneurysmanddissectionthroughSIRT1-dependentregulationofoxidativestressandvascularsmoothmusclecellloss”的研究论文，该研究报道了褪黑素以受体依赖的方式激活SIRT1信号，降低氧化应激和VSMC丢失，从而起到对TAAD治疗作用。

这项研究中，研究者通过β-aminopropionitrilefumarate（BAPN）诱导获得TAAD小鼠模型。研究者发现，BAPN诱导的同时给与褪黑素治疗能够显著降低小鼠TAAD发病率（76.7%VS36.0%），主动脉破裂比例也有所降低（(23.3%VS12.0%）。给予褪黑素治疗（BAPN+Mel）抑制了动脉瘤的扩张和血管的硬化，改善了主动脉的形态并减少最大管腔面积。组织切片分析发现，BAPN+Mel组胸主动脉弹性纤维的断裂情况明显减轻，说明褪黑素抑制了弹性纤维的降解；与之相应的，参与胞外基质降解的MMP2和MMP9的表达在BAPN+Mel组中也都下调；MMP的分泌还与巨噬细胞浸润密切相关，研究者观察到BAPN+Mel组中CD68+细胞浸润情况也得到明显改善。BAPN处理使氧化应激标志物丙二醛（MAD）含量升高，gp91phox表达增加，而SOD，Nrf2和NQO1等氧化应激抑制剂被下调；血管平滑肌细胞（VSMC）丢失增加；当给予褪黑素治疗后，这些情况均得到改善。

接下来，研究者对其潜在机制进行了探索。人类TAAD样本中，SIRT1表达出现下调，研究者在BAPN的TAAD小鼠VSMC中得到相似的结果，同时SIRT1活性也显著降低，褪黑素治疗则可以挽救这些变化。当给予BAPN+Mel组SIRT1选择性抑制剂EX处理后，褪黑素带来的改善效果被很明显的抵消了。这些结果表明，SIRT1通路很大程度上介导了褪黑素对TAAD的保护作用。最后，研究者对褪黑素受体信号通路在这个过程中的作用也进行探讨。当褪黑素受体被阻断后，SIRT1的表达被显著抑制，促氧化剂gp91phox和抗氧化剂Nrf2、NQO1分别上调和下调，褪黑素的后续保护作用也被部分逆转。由此可见，褪黑素通过SIRT1通路以受体依赖的方式保护TAAD。

总的来说，这项研究表明褪黑素治疗对于TAAD的恶化能起到很好的保护作用，为TAAD患者的早期干预提供了新的见解。

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