方法
纳入标准：年龄18-80岁，ASAⅠ-Ⅲ级，女性乳腺癌患者且肿瘤未发生转移。排除标准：对研究可能涉及的物质过敏，糖尿病，慢性炎性疾病，神经精神疾病，无法理解并遵守研究协议或拒绝参与试验，以及长期应用皮质类固醇或抗炎药物等患者。随机化分组：患者被随机分为四组，分别为：单纯七氟烷麻醉组（S组）、七氟烷麻醉联合静脉输注利多卡因组（SL组）、单纯丙泊酚全凭静脉麻醉组（P组）、丙泊酚全凭静脉麻醉联合静脉输注利多卡因组（PL组）。试验步骤：试验中所有患者均按照ASA监测标准进行术中监测，麻醉诱导均采用芬太尼1-3ug/kg，丙泊酚1.5-2mg/kg，以及阿曲库铵0.5mg/kg，术中必要时追加单剂量芬太尼（ug）和阿曲库铵（10mg）以保证镇痛和肌松效果。七氟烷麻醉组（S组和SL组），术中予患者七氟烷吸入达1-1.5MAC进行麻醉维持，且术中维持BIS值在45-55。全凭静脉麻醉组（P组和PL组），术中采用靶控输注丙泊酚（Ce=4ug/ml）进行麻醉维持，术中根据情况调整靶控速度（每次以0.2ug/ml进行调节）以维持BIS值在45-55。在利多卡因组（SL组和PL组），麻醉诱导期单次推注1%利多卡因(1.5mg/kg)，继而术中以2mg/kg/h连续输注，手术结束调整为1mg/kg/h持续输注至术后24h。在未使用利多卡因组（S组和P组），以生理盐水作为对照，使用剂量和方案与利多卡因相同。术后采用新斯的明2.5mg和阿托品1mg进行肌松拮抗；采用对乙酰氨基酚（1g/8h）进行术后镇痛，首次于术中给药；若VAS评分≥4，予曲马多50mg追加镇痛。为避免干扰利多卡因抗炎效应，不采用NSAIDs进行术后镇痛。NETosis和肿瘤标志物检测在麻醉诱导前及术后20-24h对所有患者各采血5ml，采用ELISA对两项NETosis特异性指标（MPO和H3Cit）及三项肿瘤进展和转移相关标志物（VEGF-A、MMP-3、MMP-9）进行测定。结果
试验纳入年8月至年9月期间共例患者，试验分组及流程见图1，其中P组1例患者由于提前出院而未能获取术后血液样本。图1患者纳入流程图各组受试者基线特征，ASA分级，手术类型和术中麻醉药物消耗等手术和麻醉相关特征无显著差异相似(表1和表2)。表1患者及肿瘤特征等表2手术和麻醉信息比较在应用利多卡因的SL组和PL组，患者术后H3Cit的血清浓度较术前显著降低（SL组：vsng/ml,P=0.；PL组：vs98ng/ml,P=0.）（表3和图2）。与未使用利多卡因组相比，利多卡因可显著降低H3Cit表达(SL组vsL组：[23]vs[22]ng/ml，P=0.01；PL组vsP组：98[14]vs[32]mg/ml，P=0.)。SL组和PL组患者术后MPO（SL组：10.7vs8.5ng/ml,P=0.03；PL组：13.3vs8.6ng/ml,P=0.01)和MMP-3血清浓度也显著下降。(SL组：8.8vs4.4ng/ml，P=0.；PL组：10.1vs4.1ng/ml,P=0.)）(表3和图3)。总的来说，不管是吸入麻醉还是全凭静脉麻醉，静脉输注利多卡因可降低乳腺癌患者术后H3Cit、MMP-3和MPO的血清浓度。有趣的是，尽管MMP-3和MMP-9在功能上相互依赖，但MMP-9并未出现与MMP-3相似的血清浓度改变。术后MMP-9血清浓度非但没有降低，反而在四组患者中均有升高，且在应用利多卡因的SL组和PL组升高更明显(SL组：vsng/ml；PL组：vsng/ml)。与S组相比，P组患者术后VEGF-A血清浓度较术前显著降低(表3)；P组VEGF-A血清浓度手术前后下降幅度(术前vs术后：vspg/ml)。联合静脉应用利多卡因可显著减弱手术前后VEGF-A血清浓度平均下降程度，不管是采用七氟烷吸入麻醉(S组下降程度vsSL组下降程度：25vs11pg/ml)还是采用丙泊酚全凭静脉麻醉（P组下降程度vsPL组下降程度：67vs34pg/ml）。表3各组患者血清标志物的比较图2各组患者术前和术后H3Cit血清浓度图3各组患者术前和术后MPO血清浓度结论
不管采用吸入全身麻醉还是全凭静脉麻醉，围术期静脉输注利多卡因均可降低乳腺癌患者术后NETosis和MMP-3的表达。该研究一定程度上证明静脉输注利多卡因可能降低乳腺癌患者术后肿瘤复发风险。麻海新知的点评
此项临床研究首次探究了麻醉技术对患者术后24h血清NETosis标志物(MPO和H3Cit)和肿瘤扩散标志物(MMP-3、MMP-9、VEGF-A)的影响。研究结果显示，围术期静脉输注利多卡因可进一步降低NETosis和MMP-3的表达水平。利多卡因作为酰胺类局麻药，常用于局部麻醉，但也有全身静脉输注发挥镇痛和抗炎作用的报道。此前有离体和动物在体研究表明，利多卡因可抑制肿瘤进展和转移的特性，机制可能是利多卡因可影响癌细胞骨架重构，以及调控MMP-2和酪氨酸激酶（Src）。利多卡因还可降低VEGF-A、内皮生长因子、肿瘤坏死因子和IL-6的浓度。然而，利多卡因的这些特性能否有效降低临床肿瘤复发风险，仍值得进一步研究。VEGF-A在体内主要作用是增加血管通透性，促进血管内皮细胞增殖和肿瘤血管生成。体外研究表明，吸入性麻醉药可增加患者血清VEGF-A浓度，而丙泊酚麻醉可降低VEGF-C（促进淋巴管生成浓度。然而，此项研究发现尽管丙泊酚组患者术后VEGF浓度较低，但VEGF-A浓度并无显著差异。基于利多卡因在体外和动物实验中表现出的抗肿瘤细胞增殖及减少血管生成的效应，此试验推论联合利多卡因静脉输注可降低患者血清VEGF-A浓度，但此试验并未证实利多卡因会对VEGF-A浓度产生显著影响。事实上，利多卡因不显著影响VEGF-A浓度，可能是由于输注利多卡因的时间不足和术后剂量太低。另外，肿瘤组织学差异也可能影响利多卡因的效应，如表面雌激素受体阴性肿瘤细胞和雌激素受体阳性肿瘤细胞的VEGF表达水平不同造成干扰。阿片类药物也可能与血管生成因子增加相关，甚至影响肿瘤复发。尽管存在这种可能性，但至少短时间暴露不会影响临床上肿瘤细胞的进展和复发。此试验中所有参与者均接受了阿片类药物镇痛且剂量相似，这可能导致无法将研究结果推广到无阿片类药物麻醉中，但鉴于最近一项大型RCT研究发现阿片类药物全身镇痛和局麻药镇痛对肿瘤结局的影响无显著性差异，阿片类药物应继续用于临床麻醉实践。肿瘤细胞要发生转移，首先在上皮-间质转化(EMT)过程中通过改变表面蛋白的表达而失去细胞间的黏附。紧接着，MMPs和尿激酶纤溶酶原激活剂促进细胞外基质降解。MMPs通过释放生物活性蛋白调节EMT和细胞外基质，以及新生血管形成。MMP-3激活MMP-9释放具有生物活性的VEGF-A，促进EMT和肿瘤细胞转移。在此研究中，所有组患者术后MMP-3值均降低，其中PL组降幅最大。静脉输注利多卡因可以进一步降低患者术后MMP-3浓度，但与术后MMP-9浓度升高并不匹配，P组患者术后MMP-9浓度升高幅度最小。尽管理论上认为MMP-3和MMP-9相关，但MMP-3浓度最低不能决定MMP-9浓度也最低。Deegan等研究认为，相比于七氟烷吸入麻醉，丙泊酚静脉麻醉或椎旁麻醉可降低乳腺癌手术患者术后MMP-3浓度，并抑制MMP-9浓度升高。中性粒细胞胞外捕网（NETs）一经发现就成为科研工作者探究的热点。炎症、肿瘤及病原体等刺激中性粒细胞释放NETs的过程即为NETosis。NETosis发生时，细胞核组蛋白瓜氨酸化，核染色质解凝。NETosis发生后，血流中可检测到高浓度的H3Cit，而NETs上附着有中性粒细胞弹性蛋白酶颗粒和MPO，这些因子可作为NETosis的生物标志物。研究报道，肿瘤患者的H3Cit和MPO血清浓度较健康人群升高，即NETosis在肿瘤患者中表达水平更高。虽然中性粒细胞具有抗肿瘤作用，但其促转移的效应被认为有利于肿瘤细胞迁移和外渗。在此研究中，静脉输注利多卡因组患者术后H3Cit和MPO均显著下降，但鉴于高浓度NETs除与肿瘤增殖相关，也与炎症有关，这可能是由于利多卡因的抗炎作用，故据此不能断定利多卡因可以抑制肿瘤转移。NETosis与肿瘤转移风险之间的关系值得进一步探究，目前尚不清楚NETosis是否与肿瘤转移存在因果关系。作为一项样本量不大的单中心临床试验，试验策略的严格设置有利于研究结果的严谨性，如不使用NSAIDs、BIS滴定麻醉深度等措施以减少干扰，但这可能会妨碍结论的广泛推广。试验并未检测利多卡因对肿瘤细胞或标本的直接作用，而是以血管生成和NETosis标志物的减少推论可能会降低肿瘤转移风险从而改善患者预后，但也并未对患者进行长期随访来证明这一点。近年来，通过调整麻醉方案对促进肿瘤转移和复发的因子进行调控逐渐引起人们的兴趣，麻醉技术有望成为一种改善肿瘤患者结局的干预手段。总体方向是，丙泊酚静脉麻醉可能会影响与血管生成和肿瘤进展相关因子(主要是VEGF-A、VEGF-C、IL-1β、MMP-3和MMP-9)。丙泊酚还具有抗炎特性(增加IL-10和减少IL-6)和细胞调节效应，降低中性粒细胞-淋巴细胞比率，从而发挥抗肿瘤效应。总之，此研究发现不管采用吸入性全身麻醉还是全凭静脉麻醉，围术期静脉输注利多卡因均可降低乳腺肿瘤患者术后NETosis(H3Cit和MPO)和MMP-3的表达。然而，静脉输注利多卡因可降低患者术后肿瘤复发风险的这一推论仍应在大型随机临床试验中进一步探究。（纪文焘编译薄禄龙评述）
原始文献：Galo?EV,TatTF,PopaR,etal.Neutrophilextracellulartrappingandangiogenesisbiomarkersafterintravenousorinhalationanaesthesiawithorwithoutintravenouslidocaineforbreastcancersurgery:aprospective,randomisedtrial.BrJAnaesth.;(5):-.doi:10./j.bja..05.
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