摘要：在西方人群中，主动脉瘤是一种常见的血管疾病，几乎可以累及主动脉的任何部位。腹主动脉瘤较胸主动脉瘤更为常见，这两种疾病在美国每年造成多人死亡。尽管胸主动脉瘤和腹主动脉瘤有共同的特征如大体解剖外观、细胞外基质的改变和平滑肌细胞丢失等，但它们实际上是两种不同的疾病。近年来，随着遗传学分析的进展，强大的分子工具，以及动物模型可用性的增加，极大的增强了我们对主动脉瘤病理生理学的认识。年CirculationResearch杂志发表了一期主动脉病专栏，本文重点阐述各种可能导致主动脉瘤形成的细胞机制，并为今后的研究奠定了良好的基础。
主动脉瘤形成的细胞学机制被认为是一系列复杂的、精心策划的事件，导致动脉壁的解剖学和功能发生了显著的病理变化。重要的是，胸主动脉瘤（thoracicaorticaneurysms,TAAs）和腹主动脉瘤（abdominalaorticaneurysms,AAAs）的形成机制存在明显的不同。因此，虽然TAAs和AAAs在物理外观上的改变有惊人的相似之处，但这两种疾病的病理生理变化是截然不同的。本文首先介绍AAA形成的细胞机制，随后从类似方面介绍TAA形成的细胞机制，进而说明AAA和TAA的病理生理变化的不同。
腹主动脉瘤
AbdominalAorticAneurysms
AAA是导致老年男性发病和死亡的主要原因，据估计，65岁以上男性AAA的发病率每十年上升6%。一项基于已知风险因素的预测模型研究表明，目前美国可能有超过万人患有AAA。从流行病学的角度来看，AAA的形成似乎与动脉粥样硬化疾病有所不同。此前关于AAA危险因素的一项权威研究是由美国退伍军人事务所发起的动脉瘤检测和治疗（AneurysmDetectionandManagement，ADAM）的回顾性研究，研究发现，吸烟史是目前发现的罹患AAA最强的危险因素，与不吸烟的人相比，有吸烟史的人患AAA的相对风险为5.9。第二大危险因素是与年龄无关的AAA家族史，相对风险为1.9。高血压、高胆固醇血症和冠状动脉疾病史的相对风险小于1.5，提示AAA的发病机制可能与动脉粥样硬化的发病机制不同。
01
不同类型细胞的贡献
ContributionsofDifferentCellTypes
平滑肌细胞（smoothmusclecell,SMCs）凋亡和主动脉中层退变长期以来被认为是AAA的病理学标志。炎症、活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）生成以及内质网应激均与AAA的平滑肌细胞凋亡有关。这种结构完整性的丧失是主动脉扩张和破裂的关键所在。有趣的是，绝大多数AAAs的发生在肾动脉水平以下，提示远端腹主动脉血管SMCs的胚胎起源可能不同，其中动脉血管SMCs来源于中胚层，而胸主动脉SMCs起源于神经嵴。尽管培养基中血管SMCs的变化对AAA的形成至关重要，但除了SMCs外，还涉及许多其他类型的细胞，包括内皮细胞、中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、肥大细胞和血小板。虽然内皮细胞的确切作用尚未被充分研究，但很显然，内皮型一氧化氮合酶（endothelialNOsynthase,eNOS）脱偶联和内皮生物力学信号转导在AAA形成过程中发挥了重要作用。至于血小板，尽管vonWillebrand凝血因子可能不是AAA形成的必要因素，但AAA合并血栓意味着更差的预后，提示血小板在AAA的发展和破裂方面的作用尚待确定。
02
基质金属蛋白酶
MatrixMetalloprateinnses
与正常主动脉相比，AAA和TAA患者的主动脉弹力蛋白、胶原蛋白和糖胺聚糖的含量均有减少。活性MMPs的数量与其抑制因子之间的失衡是造成这些变化的主要原因。迄今为止，在人类发现的MMPs至少有23种，分为胶原酶、基质溶解素、明胶酶和furin活化的基质金属蛋白酶。在正常主动脉中，内皮细胞、SMCs和外膜成纤维细胞参与MMP的生成。在AAA的形成过程中，炎症细胞是MMPs的另一来源。动脉壁最主要的成分是弹力蛋白，MMP-2和MMP-9的活性增加会促进动脉壁中弹力蛋白和胶原的降解，被认为是动脉瘤形成的关键因素。
03
肾素血管紧张素系统
Renin-AngiotensinSystem
将血管紧张素Ⅱ（AngII）注入到apoE48和LDL（低密度脂蛋白）受体敲除小鼠中诱导AAA形成，无疑是证明肾素-血管紧张素系统与AAA形成的因果关系最直接的证据。早期关于过表达血管紧张素和肾素小鼠给与高盐饮食后发生AAA的研究首次证实了两者之间的关系。这些数据与其他针对弹性蛋白酶模型的研究结果一致，血管紧张素转换酶的抑制作用限制了AAA的形成，因此，AngII似乎能诱导AAA的形成，但只有AngII可能是不够的，因为在大多数情况下，似乎需要额外的因素（如胆固醇升高）来诱导AAA的形成。
04
炎症：细胞和信号通路
Inflammation:CellsandPathways
强烈的炎症反应是AAA形成的显著特征，包括所有典型的炎症细胞成分，以及动脉壁的局部炎症反应。嗜中性粒细胞浸润发生在AAA早期且为一过性的。通过弹性酶模型的研究发现，中性粒细胞中和抗体治疗减缓了AAA的扩张，提示中性粒细胞在功能上发挥了相关作用。同样地，溶解蛋白D1和D2也被证明具有抑制AAA形成的作用。这种效应最初认为是由中性粒细胞衍生的基质金属蛋白酶引起的。然而，近期研究表明，中性粒细胞胞外杀菌网络（neutrophilextracellulartraps,NETs）可能是AAA持续性炎症反应的重要组分。此外，中性粒细胞是NADPH氧化酶和髓过氧化物酶等多种酶生成活性氧的来源。
05
活性氧
ReactiveOxygenSpecies
ROS在AAA的发展过程中发挥重要作用。早期对人体组织样本的研究显示，AAA样本的平滑肌和炎症细胞的超氧化物水平升高。许多已知能生成过量ROS的病理反应如MMPs的激活、促炎基因的诱导，以及凋亡等都是AAA的主要病理特征。动物研究表明，服用维他命E作为抗氧化剂能使AAA的瘤体和破裂几率减小。
06
危险因素及其机制
RiskFactorsandMechanisms
AAA最大的危险因素是男性、家族史和吸烟。这些危险因素如何影响已知的AAA细胞机制是我们了解疾病的关键所在。男性与女性AAA的发病比率为5:1。一项群体研究调查了男性和女性AAA发病率随年龄的变化趋势，结果显示，40至60岁年龄组（绝经前和早期绝经后女性）男性的AAA发病率比女性高11倍；在60-90岁的人群中，这个差距下降到3倍；到90岁时，男性和女性的AAA发病率持平。相关研究显示，性激素对AAA的影响较为复杂且尚有争议。
胸主动脉瘤
ThoracicAorticAneurysms
TAAs的发病率较AAAs低，但每10万人中仍有6-10人患病。约20%的TAAs是由特定基因变异引起的。TAA和AAA之间的不同反映出二者在病理生理学上的根本差异，例如，已经发现TAA患者携带的多种基因变异不会增加AAA的发病风险。TAAs大致可分为综合征型、家族型和散发型，散发型TAA患者具有多样性。由于TAA是一种由多种特异发病机制引起相似临床表现的多因素疾病，这种异质性使得利用人类样本和动物模型的TAA机制研究更为复杂。经典的TAAs综合征包括马凡综合征、Loeys-Dietz和Ehlers-Danlos等，而家族性非综合征TAAs涉及多种不同的遗传变异。
01
细胞外基质的重要作用
CentralRoleoftheExtracellularMatrix
与AAA一样，TAA的部分特征是细胞外基质异常破坏了主动脉结构的完整性。研究表明，蛋白质中多种遗传变异会直接影响主动脉的机械性能，导致TAA的发生。其中，赖氨酰氧化酶负责胶原蛋白和弹性蛋白的交联。动物实验的研究结果印证了遗传变异的影响，对注入血管紧张素的小鼠施用β-氨基丙腈（赖氨酸氧化酶抑制剂）会导致小鼠主动脉多处发生动脉瘤膨大。有趣的是，β-氨基丙腈存在天然甜豌豆中，无论是给实验动物饲喂甜豌豆还是给农场动物喂食甜豌豆都会导致动脉瘤的发生，而动脉瘤的其他症状与胶原蛋白和弹性蛋白结构的丧失有关。需要注意的是，β-氨基丙腈的影响并不只限定于胸主动脉，提示可能有其他因素参与。目前，尚不清楚赖氨酰氧化酶家族的其他基因变异是否参与TAA的形成。
02
SMCs的贡献
ContributionsFromSMCs
SMCs是主动脉的主要细胞成分，由于细胞凋亡或坏死导致的SMCs数量减少是AAA和TAA的显著特征。相关遗传学研究表明，编码SMCs收缩蛋白的基因变异，能够增加个体对TAA的易感性。这表明平滑肌收缩功能在TAA中起重要作用，具体机制尚未阐明。
03
基质金属蛋白酶
MatrixMetalloprateinnses
与AAA类似，MMPs在TAA的重塑中发挥关键作用，但相关的研究较少。MMPs可能同时参与了细胞外基质的不适应降解和适应性重塑从而使扩大的主动脉趋于稳定。与AAA不同的是，MMP-2的缺失增加了AngⅡ诱导的TAA形成，但对CaCl2诱导的TAAs却是一种保护。可能的原因是，胸主动脉弹性蛋白的含量较高，更容易受到细胞外基质合成改变的影响，而腹主动脉更易于受到细胞外基质过度降解的影响。
04
炎症
Inflammation
炎症是AAA的重要特征，但关于炎症如何在TAA中发挥作用的研究较少。有意思的是，AAA和TAA之间存在一些共性，上述结构变化可能会使机体产生过多ROS，进而引起炎症反应。一项研究在TAA的细胞培养基中发现T细胞和巨噬细胞，这与针对TAA患者样本的基因组学研究结果一致，提示多种炎症信号通路基因的表达上调。
05
活性氧
ReactiveOxygenSpecies
与AAA的研究相比，ROS在TAA中的作用研究较少。马凡综合征患者主动脉组织的氧化应激水平升高，抗氧化酶的表达降低，诱导型一氧化氮合酶（inducibleNOsynthase，iNOS）、黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶亚基的表达增加。同样地，二叶主动脉瓣患者升主动脉组织的SOD3表达下调。马凡综合征患者的主动脉SMCs的NOX4表达增加，从而使H2O2生成增加。针对马凡综合征和Loeys-Dietz综合征的模型研究获得了更多的数据，这些模型的线粒体呼吸链发生改变，活性氧的生成增加。
06
风险因素及其机制
RiskFactorsandMechanisms
对于散发性TAA，高血压、吸烟和动脉粥样硬化疾病是最强的危险因素。除了动脉粥样硬化外，这些危险因素的机制尚不清楚。高血压可能通过炎症的直接机械作用或液体的刺激影响血管壁。女性和糖尿病患者是TAA的非易患人群，但机制尚不清楚。
图1主动脉瘤形成的细胞机制
图示胸主动脉瘤和腹主动脉瘤形成的细胞机制中最重要的部分。eNOS:内皮细胞NO合成酶；MMP：基质金属蛋白酶；MPO:髓过氧化物酶；TGF-β：转化生长因子-β。
参考文献
QuintanaRA,TaylorWR.CellularMechanismsofAorticAneurysmFormation.CircRes.,(4):-.
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