主动脉覆膜支架系统临床试验审评要点
随着血管外科技术的不断发展，血管腔内修复主动脉疾病的各类主动脉覆膜支架日益增多。为了进一步规范该类产品上市前的临床试验，并指导该类产品申请人在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制订本审评要点。
本审评要点适用于直管型和腹主动脉分叉型主动脉覆膜支架，带主动脉弓分支、肾动脉分支的分支型主动脉覆膜支架除外。
主动脉覆膜支架产品在开展临床试验前，应当完成必要的临床前研究，如性能验证、体外试验、生物学评价、动物实验等。
对于在市场上尚未出现的全新设计的主动脉覆膜支架，在开展确证性临床试验前应先进行可行性临床试验研究。可行性试验应有清晰和明确的研究目标，建议为前瞻性的小样本研究（样本量不少于10例，重点观察围手术期（30天）的主要不良事件，以对产品设计的安全性、有效性进行初步评估），并根据其逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。
企业在开展确证性试验研究时，在临床试验方案制定中建议考虑以下因素，包括但不限于：
一、临床适用范围
产品的临床适用范围应从以下几个方面进行考虑。（1）适用疾病（必要时，还应明确病程分期或分型）：应明确该产品适用的具体临床适用疾病（如主动脉瘤、主动脉夹层等）。对于主动脉夹层疾病，还应进一步明确其分型（如DeBakey分型的I/II/IIIa/IIIb型或Stanford分型的A型/B型）。在考虑纳入多个临床适用疾病时，应充分考虑主动脉覆膜支架植入对自然病程的影响及疗效评价是否一致，能否纳入一并分析。（2）适用部位：用于血管腔内修复的主动脉覆膜支架在进行临床试验时应考虑适用的主动脉部位，建议根据主动脉受累部位，对腹主动脉疾病和胸主动脉疾病分别开展临床试验验证。（3）适用人群：由于主动脉覆膜支架植入作为一种血管内动脉疾病修复的技术，对其安全性和有效性还需进一步评估，且患者是否适合应用主动脉覆膜支架植入决定于多个临床和解剖因素，其中解剖因素可直接影响主动脉覆膜支架的技术结局和长期耐久性；临床因素如合并症会影响早期和晚期的并发症和死亡率，因此在开展临床试验时，对入组患者的选择应基于风险受益评估，建议对以下因素进行充分评估：
是否有合适的血管入路；
主动脉疾病的大小和形态学（例如评估动脉瘤颈的长度、角度、形状以及近端、远端锚定区等）；
患者年龄、预期寿命、是否适合外科手术；
该技术的短期和长期受益和风险（包括动脉瘤相关死亡率及手术死亡率的风险）。
二、临床试验中的研究终点
主动脉覆膜支架长期的安全性和有效性尚未完全明确，因此在进行临床试验设计的时候，研究假设要同时考虑主要安全性终点和主要有效性终点。
（一）安全性终点
1.主要安全性终点
对于主动脉瘤或主动脉夹层疾病,主要安全性终点建议至少要考虑术后30天内的主要不良事件（MajorAdverseEvent,MAE）的发生情况。
2.次要安全性终点
对于主动脉瘤或主动脉夹层疾病,其他安全性终点还可以考虑全因死亡、主动脉瘤（或主动脉夹层）相关死亡、输送安全性（并发症）等。
（二）有效性终点
1.主要有效性终点
（1）主动脉瘤疾病：
对于针对主动脉瘤疾病的临床试验，建议主要有效性终点选择复合终点，建议至少应考虑12个月的动脉瘤治疗成功率。动脉瘤的治疗成功率为至少应当包括主动脉覆膜支架的输送和展开成功、动脉瘤的生长速度、内漏、支架移植物移位发生情况等方面的复合终点。
（2）主动脉夹层疾病
对于针对主动脉夹层疾病的临床试验，主要有效性终点建议为12个月的复合终点，结合考虑临床结果（如即刻技术成功率、内漏、支架移植物移位、主动脉破裂等发生情况）和主动脉重塑结果（如完全/不完全/无假腔血栓形成，真腔大小、假腔大小以及环主动脉直径的变化等）。
2.次要有效性终点
对于主动脉瘤或主动脉夹层疾病，其他有效性终点还可以考虑术后即刻技术成功率以及内漏发生率、动脉瘤无继续生长（或主动脉夹层真腔、假腔大小变化）、动脉瘤破裂（或主动脉破裂）、转到手术组等情况。
如果主动脉夹层和主动脉瘤纳入同一研究中，应考虑两者有效性终点和安全性终点的差异，建议两组人群分别分析，均需符合统计学要求。
三、随访
随访时间和随访方式：必须进行长期的影像学随访来评估主动脉覆膜支架的有效性。建议在术后30天、6个月、12月进行随访，在6个月、12个月时进行一次影像学评估；一年后应进行每年一次的随访，至少连续5年。完成主要终点评估后可申请上市前注册。
四、试验设计
如条件许可，建议进行有良好设计的前瞻性、对照的多中心临床试验。对照组建议采用已在中国上市，且国际公认疗效较好的同类器械。企业应科学地确定试验设计类型，合理地计算样本量并提供样本量计算过程中相关参数的确定依据。对于非劣效试验设计，一般建议α取双侧0.05，β不大于0.20，按1：1的比例入组，在符合统计学的基础上可评价病例不少于75对（总样本量例），企业可根据实际情况合理考虑脱落率，计算出最终样本量。
如有合适的理由，也可采用单臂试验，但应进行合理设计，目标值的设定应依据当前充分、科学、合理的同类产品循证医学证据，同时需考虑该类产品技术的发展，目标值的设定应有前瞻性。单臂试验的样本量在符合统计学原则的基础上应不少于例可评价病例，企业可根据实际情况合理考虑脱落率，计算出最终样本量。
对于平行研究或单臂研究，建议连续入选所有符合入选/排除标准的病人，并采用基于互联网（IWRS）/电话（IVRS）/传真等计算机系统分配病例登记号，所有病例登记号不得二次使用。
全降解冠状动脉药物洗脱支架临床试验审评要点
全降解冠状动脉药物洗脱类支架产品不完全适用于以金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则。该审评要点仅适用于生物高分子材料制备的全降解冠状动脉药物洗脱支架。
申请人在开展该类产品临床试验前应完成科学的临床前研究，应对产品在体内外的降解特征进行充分评价。
全降解冠状动脉药物洗脱支架类产品的临床试验分为可行性试验和确证性试验。 一、可行性试验
开展确证性临床试验前应进行可行性试验研究，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。可行性试验应有清晰和明确的研究目标。
设计可行性试验方案时建议注意以下几点：
1.可行性试验可为单个或系列试验；
2.可在一或两个临床试验单位进行，可不设立对照组；
3.受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群；
4.首次应用于人体试验研究的可行性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和可行性；
5.可行性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别 二、确证性试验
为更好地评价该类产品的安全性和有效性，建议确证性试验由两个临床试验组成，其中一个为随机对照试验，另一个为单组目标值试验。申请人可以选择以下两种方案之一开展临床试验：
方案一：随机对照试验为与对照用医疗器械进行的以至少12个月晚期管腔丢失（LateLoss）为主要研究终点的1:1的不少于对的试验，对照用医疗器械应选择国际公认疗效较好的同类产品；单组目标值试验以至少24个月靶病变失败率（TargetLesionFailure，TLF）为主要研究终点，样本量应不少于例，其中部分病例可来源于随机对照试验的试验组。试验总样本量应在具有统计学意义基础上不少于例。两个临床试验的研究假设均需成立。
境外产品已在原产国/生产国获准上市情况下申请进入中国市场，若在境外已完成了设计良好的、前瞻性的临床试验，且在同一试验方案下试验组样本量不少于例，则提供产品在中国境内开展的随机对照试验研究资料，该研究为与对照用医疗器械进行的，以至少12个月晚期管腔丢失（LateLoss）为主要研究终点的1:1的不少于对的试验；境内、外的临床试验方案设计应一致（如入组/排除标准、随访终点、随访时间及事件定义等）；境内临床试验还需提供24个月的靶病变失败率（TLF）结果；境外临床试验需提供24个月的靶病变失败率（TLF）结果。若境外临床试验资料未能达到上述要求，应参照境内同类产品的临床试验要求开展研究。
方案二：随机对照试验为与对照用医疗器械进行的以至少12个月晚期管腔丢失（LateLoss）为主要研究终点的1:1的不少于对的试验，对照用医疗器械应选择国际公认疗效较好的同类产品。单组目标值试验以至少12个月靶病变失败率（TLF）为主要研究终点，样本量应不少于例，其中部分病例可来源于随机对照试验的试验组。试验总样本量应在具有统计学意义基础上不少于0例。两个临床试验的研究假设均需成立。除此之外，在上述临床试验中需预设一亚组，行光学相干断层扫描（OCT）/血管内超声（IVUS）检查观察产品的降解情况，该亚组样本量应不少于80例。产品注册时需提交亚组最终分析数据（OCT/IVUS）。
境外产品已在原产国/生产国获准上市情况下申请进入中国市场，若在境外已完成了设计良好的、前瞻性的临床试验，且在同一试验方案下试验组样本量不少于例，则提供产品在中国境内开展的随机对照试验研究资料，该研究为与对照用医疗器械进行的，以至少12个月晚期管腔丢失（LateLoss）为主要研究终点的1:1的不少于对的试验；境内、外的临床试验方案设计需一致（如入组/排除标准、随访终点、随访时间及事件定义等）；境外临床试验需提供12个月的靶病变失败率（TLF）结果。除此之外，还需提供申报产品进行OCT/IVUS检查的相关临床试验数据，评价产品的降解特性，样本量应不少于80例。如该部分数据为境外人群的相关数据，还需提供适用于中国人群的降解研究证据。若境外临床试验资料未能达到上述要求，应参照境内同类产品的临床试验要求开展研究。
除设定上述已提及的主要研究终点外，还需设定次要研究终点，如研究单位诊断的心绞痛（sitediagnosedangina，SDA）、即刻器械/手术成功率、死亡、心肌梗死、靶血管血运重建（TargetVesselRevascularization，TVR）、支架内血栓等。不同的产品，其临床试验评价指标不同，因此临床试验评价指标的选择应具有医学文献资料支持，并有医学共识。
三、全降解冠状动脉药物洗脱支架动物实验审评要点
全降解冠状动脉药物洗脱支架类产品的降解周期预期同组织修复时间一致，且应维持满足临床应用的机械性能，因此在开展动物实验研究前建议对产品的体外降解特征及机械性能变化特征进行系统的研究。
对于全降解冠状动脉药物洗脱支架类产品，在开展临床试验前应进行动物实验研究以评价产品的安全性和初步可行性。同以金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架相比，除应完成必要的动物实验研究外，还应对产品在体内的降解特征进行充分评价。必要的动物实验研究应设定对照组，包括药代动力学、药物洗脱同组织反映的关系等研究。该审评要点主要对产品在体内降解特征研究进行了规定。
该审评要点仅适用于生物高分子材料制备的全降解冠状动脉药物洗脱支架。
在开展动物实验研究时，建议考虑以下因素（包括但不限于）：
1.动物模型的选择
由于代谢、循环、植入部位、体温等因素均可能会影响产品的降解行为，且动物和人体血管对支架植入应答存在差异，因此建议申请人在选择动物模型时，应详细说明选择实验动物的原因，实验动物数量应保证结果分析具有统计学意义。如选择的动物模型对于产品应用于人体的安全性分析具有缺陷，应对研究结果的影响进行详细说明。
在早期的产品降解周期、机械性能、降解产物同组织的相容性及组织反应研究中，为降低企业风险，可选择小的动物模型（如兔子、大鼠）。如选择直接进行大动物研究也是可以的。
由于血管尺寸、解剖学特征、新生内膜生长与人体冠状动脉相近，猪模型已经广泛应用于冠状动脉药物洗脱支架的研究。建议在完成初步的动物试验安全性评估后，采用猪冠状动脉植入模型，进一步对该类产品的降解规律、机械性能、降解产物同组织的相容性及组织反应进行研究。
2.动物实验持续时间
动物实验研究用于评估产品的生物学应答和安全性以及产品在体内的降解规律。建议根据产品的降解周期选择研究持续时间，且应提供合理的依据。动物实验应能观察到产品降解特征且应观察到产品完全降解、吸收。建议在研究中选择多个观察时间点，不同指标的观察时间点的设定应有合理依据。
由于动物模型和人体之间损伤和愈合应答的差异，以及不同药物洗脱支架系统设计可能不同，因此不能明确推荐用于评估晚期效果及降解特征的动物模型研究的最终长期随访时间点。
3.评价标准
推荐术前影像学评估，以植入适当直径的支架，避免尺寸过大引起的过度血管损伤。推荐术后进行影像学评估，表征产品的降解特征，如有必要建议进行血管功能评价。
在动物实验中，应对实验动物进行完整的尸检，包括大体和详细的组织病理学检查。评估指标至少包括：（1）新生内膜的形态特征和新生内膜覆盖支架支柱的程度；（2）内皮化的程度；中层和外膜的改变（比如坏死、中层变薄或细胞构成的丧失）；（3）血管壁结构完整性丧失的证据；（4）新生内膜、中层和外膜中炎症反应和纤维化的特征鉴定；5）支架降解等。
建议对产品置入动物体内后的降解特征如分子量降低特征进行评价。
动物实验研究中，建议对任何临床相关的安全性事件进行观察，如血栓形成、心肌梗死、动脉瘤、穿孔等。
4.其他
动物实验中如发生动物死亡，应详细分析死亡的原因，分析同器械相关性。
动物实验结果能够充分地说明产品的安全性和初步可行性时，方能开展首次人体试验。在开展临床试验的同时需继续完成动物实验，直至观察到产品完全降解、吸收。
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