腹主动脉瘤（Abdominalaorticaneurysm，AAA）是指腹主动脉局限性退化扩张至超过正常主动脉直径1.5倍以上。AAA的进程隐匿，并且一旦破裂具有极高病死率。AAA的发生与老龄、男性、白种人、家族史、吸烟、高血压、高胆固醇血症及动脉粥样硬化有关。AAA和动脉粥样硬化都是通过激活各种炎性细胞，例如T细胞、B细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，诱导炎症反应的发生。在AAA中，炎症反应大部分位于动脉血管中膜和外膜，肥大细胞参与了AAA的炎症反应。现主要对肥大细胞在AAA的发病机制中的作用作系统阐述。
AAA的组织病理学改变主要表现为腹主动脉壁细胞外基质蛋白的降解，主动脉慢性全层炎性细胞浸润，弹力蛋白断裂、减少和消失以及平滑肌细胞的减少和凋亡等。证据表明，主动脉的肥大细胞，通过分泌中性蛋白酶和炎症调节剂，在相应水平加强细胞外基质的退化。
肥大细胞来源于骨髓中原始的多功能造血干细胞,此时尚不具备成熟肥大细胞的形态结构特点,当它们随血液循环迁移到特定的组织时,在这些组织微环境因素的影响下显示出组织特异性的表型,成为成熟的肥大细胞。在人的主动脉中，有两种不同的肥大细胞，一种是MCT细胞，它只表达类胰蛋白酶，另一种是MCTC细胞，除可以表达类胰蛋白酶外，还可以表达糜蛋白酶、羧肽酶A和组织蛋白酶G。肥大细胞储存于细胞质分泌颗粒中，受到外界刺激后，通过肥大细胞活化脱颗粒释放。除释放的蛋白酶外，释放的颗粒还包括肝素、组胺，包含TNF-α、TGF-β、VEGF、成纤维细胞生长因子等一些细胞因子。通过肥大细胞的活化，作用于炎症反应、免疫反应、损伤、组织重塑和新生血管的形成。
正常人腹主动脉上，肥大细胞多位于血管内膜和血管中膜，很少位于血管外膜，但在人AAA患者标本上，肥大细胞与T细胞、巨噬细胞一起位于血管外膜和血管中膜。同时研究还发现，肥大细胞的数量与腹主动脉瘤的瘤体大小呈正相关。因此，肥大细胞在AAA的形成中可能起到一定作用，可能在不同的分子系统中调节AAA的形成、扩张和破裂。在此，我们将从细胞外基质的降解，平滑肌细胞的凋亡、肾素-血管紧张素系统的激活以及新生血管的形成几个方面评价肥大细胞在AAA形成中的可能机制。
1肥大细胞在AAA形成中的试验证据
在人体标本上研究发现，血管中膜和外膜肥大细胞和脱颗粒的肥大细胞的数量明显高于正常人和动脉粥样硬化患者。同时还发现肥大细胞数量与AAA的瘤体大小呈正相关。有研究发现，AAA患者血浆中、动脉的中膜和外膜肥大细胞释放的类胰蛋白酶较正常主动脉明显增高，同时血浆中类胰蛋白酶的含量与AAA的大小呈正相关。肥大细胞分泌的糜蛋白酶在AAA含量明显增高，并且糜蛋白酶的含量与腹主动脉瘤扩张比例呈正相关。
弹力蛋白酶灌注啮齿类动物主动脉可以构建AAA模型，目前已经广泛用于AAA的动物试验研究。有研究发现，Kitw-sb/Kitw-sb肥大细胞缺陷小鼠灌注弹力蛋白酶并没有形成AAA，AAA的形成与外膜肥大细胞数量有关。Kitw-sb/Kitw-sb肥大细胞缺陷小鼠抑制AAA的形成同样在CaCl2包裹主动脉外膜构建AAA模型中得到证实。同时将从野生型小鼠、细胞因子-6缺乏小鼠、干扰素-γ缺陷小鼠、TNF-α缺陷小鼠提取的肥大细胞注入Kitw-sb/Kitw-sb肥大细胞缺陷小鼠，发现肥大细胞脱颗粒释放细胞因子-6、干扰素-γ在动脉瘤的形成和发展有重要作用。为了验证肥大细胞脱颗粒在AAA形成中起重要作用，通过给予肥大细胞稳定剂色甘酸二钠（DSCG）和肥大细胞活化剂C48/80发现，C48/80组AAA扩张直径较未给予任何药物的明显增大，而给予DSCG组则相反，这表明肥大细胞脱颗粒在AAA的形成中起作用。通过灌注金属蛋白酶在Mcpt4-/-缺陷小鼠发现，与野生组相比，Mcpt-/-缺陷小鼠在灌注后56d并未形成AAA。为了验证肥大细胞在Mcpt4-/-缺陷小鼠中的作用，将Mcpt4-/-缺陷小鼠提取的肥大细胞注入Kitw-sb/Kitw-sb肥大细胞缺陷小鼠发现并未导致AAA的形成，同时认为，肥大细胞释放糜蛋白酶与AAA形成中新生血管形成、血管平滑肌凋亡以及半胱氨酸组织蛋白酶的表达活化有关。
Tsuruda等研究发现肥大细胞缺陷组小鼠血管外膜肥大细胞较正常对照组明显降低，新生血管的形成和弹力蛋白的降解明显降低。曲尼司特，一种肥大细胞稳定剂，通过处理CaCl2构建AAA模型发现，曲尼司特可以降低腹AAA的形成。弹性蛋白的降解降低在曲尼司特处理组也得到证实。AAA的形成与血管外膜肥大细胞数量增加密切相关。肥大细胞通过释放的各种酶类、肝素、组胺、细胞因子等参与AAA的形成。
2肥大细胞参与细胞外基质的降解
弹性蛋白和胶原蛋白是主动脉最主要的两种细胞外基质蛋白，决定了主动脉壁的弹性和强度，广泛的中膜弹性蛋白纤维破坏是主动脉瘤最重要的特征。一些蛋白酶系统，例如基质金属蛋白酶（MMP）、中性弹性蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶被证实有助于人腹主动脉胶原蛋白和弹力蛋白的降解。
MMP是破坏细胞外基质最主要的一类酶系，参与炎症反应、伤口愈合等生理过程。目前发现至少有4种MMP与AAA瘤壁弹力蛋白降解有关。附壁血栓中可以储存和释放MMP类物质，MMP-2和MMP-9被认为是基质降解的重要物质。血清中MMP-2和MMP-9的含量在AAA患者上和正常人上无明显差异，而AAA瘤壁的MMP-2和MMP-9的含量较正常动脉壁明显增高，在附壁血栓近血管壁处明显高于管腔处。研究发现，体外血凝块形成、回缩、裂解可以释放大量MMP-9，导致MMP-9/MMP-2的比率明显增高，同时还发现，多核白细胞和MMP-9一起位于附壁血栓中，MMP-3和MMP-7只位于主动脉壁中。人肥大细胞活化释放的丝氨酸蛋白酶糜蛋白酶类和胰蛋白酶分别促进形成MMP-3，之后进一步活化形成MMP-9。活化的MMP-9依赖糜蛋白酶参与AAA的形成。在小鼠中，糜蛋白酶的活化可以形成MMP-2和MMP-9。AAA瘤壁肥大细胞释放TGF-α促进巨噬细胞产生释放MMP-9。而TGF-α缺陷小鼠并没有形成AAA，同时抑制动脉组织中MMP-2和MMP-9的合成。因此，肥大细胞可以通过一些机制释放活化合成MMP，从而进一步导致细胞外基质的降解。
肥大细胞可以诱导通过蛋白水解酶的活化诱导巨噬细胞上调炎症反应。一种调控机制是c-Jun氨基末端激酶，在人的AAA中c-Jun氨基末端激酶和磷酸化氨基末端激酶较正常腹主动脉明显增高。在小鼠AAA模型中，氨基末端激酶可以加速蛋白酶的活化导致基质的降解。组胺可以上调c-Jun基因表达和氨基末端激酶的活化，而肥大细胞通过脱颗粒活化，释放组胺激活c-Jun氨基末端激酶导致细胞外基质的降解。
3肥大细胞与新生血管形成
人AAA瘤壁有大量新生血管形成，新生血管的形成与中膜弹性蛋白的降解有关。关于AAA新生血管的形成机制目前尚不完全清楚，研究表明，AAA局部形成附壁血栓导致局部低氧分压进一步导致新生血管的形成。因此，动脉壁被厚厚的附壁血栓所覆盖的区域，相对于动脉段没有附壁血栓覆盖的区域炎症反应和基质的降解更明显。
目前并不能明确新生血管的形成与AAA的增长和破裂是否相关。研究发现，人AAA破裂处新生血管较没有破裂处明显增高。AAA破裂处的新生血管较其他部位发育未成熟，从而更容易破裂。通过mRNA水平对新生血管标记发现，α2整合蛋白、血管内皮生长因子（VEGF）、血管内皮细胞钙粘连蛋白、波形蛋白在破裂处均增加。肥大细胞可以释放白细胞介素-4、血小板生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子-α、转化生长因子-β、肝素、组胺和类胰蛋白酶等多种介质。这些介质能促使平滑肌细胞合成胶原，使内膜增厚。
在小鼠模型中同样证明毛细血管的密度与肥大细胞的存在和功能有关。应用肥大细胞稳定剂曲尼司特发现，腹主动脉瘤组局部毛细血管的密度较正常对照组明显降低，肥大细胞、T细胞、巨噬细胞的数量同时也相应减少。同样的，应用曲尼司特可以通过抑制肥大细胞的活化而抑制AAA的形成。
4肥大细胞与肾素血管紧张素系统激活
研究表明，皮下注射血管紧张素II可导致AAA的发生，这些研究通常使用apo-E-/-缺陷小鼠或低密度脂蛋白受体缺陷小鼠，结果发现，肾上型AAA的发生是血压改变单因素作用的结果。肥大细胞分泌的糜蛋白酶可以促进血管紧张素I转变为血管紧张素II。另外，肥大细胞和中性粒细胞分泌的组织蛋白酶G可以促进血管紧张素I转变成血管紧张素II，也可以使血管紧张素原转变成血管紧张素II，虽然转变很慢。糜蛋白酶在仓鼠AAA模型中的作用引起了特别 血管紧张素酶抑制剂可以抑制AAA的形成，但血管紧张素受体阻断剂并不能抑制其形成。豚鼠局部灌注弹性蛋白酶诱导AAA模型发现，糜蛋白酶抑制剂可以通过减少MMP-9而抑制血管紧张素II活性。因此这些证据表明，活化肥大细胞释放的肾素、糜蛋白酶、组织蛋白酶G可以促进血管紧张素II的形成。因此，肥大细胞释放组织蛋白酶G导致血管紧张素II的形成比中性粒细胞更重要。血管紧张素II活化巨噬细胞，产生单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），其可以诱导产生大量的单核细胞和巨噬细胞在人动脉粥样硬化斑块中聚集。研究发现，对小AAA，应用ACE抑制剂可以延缓AAA瘤体的增大。
5肥大细胞与血管平滑肌细胞凋亡
弹性蛋白和胶原蛋白是人主动脉壁重要的组成部分，AAA中他们的含量明显降低。血管平滑肌细胞在主动脉中膜至关重要，在人的AAA中，炎症反应的的增强与血管平滑肌细胞凋亡密切相关。平滑肌细胞的凋亡与肥大细胞的缺陷密切相关已在动物试验中得到验证。
血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的凋亡是很多心血管疾病发生的基础。细胞外基质黏附到糖蛋白上对心血管系统中的内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞以及心肌细胞的存在是必须的。黏附可以使细胞张力完整并抑制凋亡信号，而失去黏附则导致相反的结果。纤维连接蛋白是最主要的黏附糖蛋白之一，具有两种类型：（1）可溶性型；（2）细胞型。纤维连接蛋白被认为是内皮细胞和平滑肌细胞的存活因子。很多蛋白酶，包括纤维蛋白溶解酶、凝血酶、弹性蛋白酶、糜蛋白酶和类胰蛋白酶，都可以附着在纤维连接蛋白分子上，对其发生作用，使其降解成不同大小的片段。这些可溶性肽段具有一特殊结构域，此结构域能抑制血管内皮细胞和血管平滑肌细胞伸展，触动细胞凋亡。一旦纤维连接蛋白发生降解，使细胞失去黏附，就会引起血管内皮细胞和血管平滑肌细胞失巢凋亡。
肥大细胞通过释放TNF-α、TGF-β等诱导巨噬细胞的凋亡，释放糜蛋白酶通过纤维蛋白的降解导致血管平滑肌的凋亡。
6总结
正常腹主动脉只有少量肥大细胞位于血管内膜，而血管中膜和外膜几乎没有肥大细胞的存在。而AAA主动脉上发现大量的肥大细胞位于血管中膜和外膜。肥大细胞通过细胞外基质的降解、平滑肌细胞的凋亡、肾素-血管紧张素系统的激活以及新生血管的形成几个方面综合作用导致AAA的发生、发展和破裂。通过对肥大细胞稳定剂研究发现，其可以抑制AAA瘤体直径的增大、细胞外基质的降解和平滑肌细胞凋亡减少。肥大细胞稳定剂曲尼司特对小AAA可能会有一定的治疗作用，值得进一步深入研究。
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