本文原载于《国际脑血管病杂志》年第8期
颅内动脉瘤(intracranialaneurysm,IA)是颅内动脉管壁的异常膨出，在普通人群中的患病率为2%～6%。未破裂颅内动脉瘤(unrupturedintracranialaneurysms,UIA)通常无症状，因为偶然或筛查其他疾病时被发现。随着各种神经影像学检查技术的普及，UIA的检出率逐年增高。UIA发生破裂的概率约为1%，破裂风险与其大小、部位、形状和既往动脉瘤性蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)史等有关。IA破裂会导致SAH，患者常无明显诱因出现剧烈头痛甚至昏迷，病情发展迅速，约50%动脉瘤性SAH患者死亡或转归不良[1]。
IA的病因尚不完全清楚，现在认为是一种与遗传和环境危险因素相关的复杂疾病。除吸烟和重度嗜酒等环境因素外，家族史、人种、性别、雌激素和拟交感神经药的使用也是已知的IA危险因素。另外，有20多种遗传性结缔组织疾病与IA密切相关[2]，例如常染色体显性遗传多囊肾病、Ehler-Danlos综合征(皮肤弹性过度综合征)、Marfan综合征、Ⅰ型神经纤维瘤病等。研究显示，这些疾病均缺乏某些与结缔组织或细胞外基质相关的蛋白或相应基因，提示IA的发病机制可能与胶原蛋白、弹性蛋白、细胞外基质等相关。现就近年来IA的基因连锁研究、全基因组关联研究以及基因表达研究的进展做一综述。
1 IA的家族遗传性研究家族史是IA的重要危险因素。流行病学研究显示，在IA患者一级和二级亲属中发现IA的概率显著增高。早就有报道显示IA发病存在家族聚集性。IA的遗传方式目前尚无定论，Wills等[3]对个芬兰家系的研究显示，常染色体隐性遗传占57.2%，常染色体显性遗传占36.4%，常染色体隐性遗传伴不全显性占5.5%，遗传方式不清楚者占0.9%。
家族性颅内动脉瘤(familialintracranialaneurysm,FIA)是指在一级亲属或一级和二级亲属中至少2名亲属被确诊IA或动脉瘤性SAH。与散发性IA相比，FIA患者大多发病年龄较小且更易破裂出血，易发生于大脑中动脉，并具有多发性和对称性等特点[4]。因此，对于存在多例IA患者的家族，对其亲属早期并定期行神经影像学筛查显得尤为重要。
2 IA的遗传学研究目前，大多数IA遗传学研究主要是在全基因组扫描后进行连锁研究或全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)。连锁研究是在IA家族中筛查出相关致病位点后，利用该位点附近的DNA标记物[例如单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)]进行连锁分析以确定是否存在相关候选基因。然而，基因连锁研究易忽略某些目前未知的与IA发病相关的功能候选基因，因为IA可能是多基因共同作用所致。对大量IA家族进行的全基因组研究已确定了几个IA易感性位点，但尚不清楚这些基因突变是否会给一个没有IA家族史的个体带来IA风险。
2.1 相关候选基因
有关IA候选基因的研究层出不穷，相关候选基因主要涉及血管内皮细胞、细胞外基质、炎性介质和免疫功能等(表1)。Alg等[5]进行了迄今规模最大的一项汇总分析，总共纳入例患者和名对照者，对60多种与IA具有相关性的候选基因进行了综合分析。其他候选基因，例如载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)-3和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)等基因，由于未能在最近的汇总分析中显示与IA显著相关或由于样本量太小仍需要进一步研究验证，故未予进一步阐述。此外，由于人种和研究样本量的差异，某些在A人群中显示强关联的候选基因在B人群中却无显著相关性，因此有必要在不同人种中继续扩大样本量进一步验证。
表1与颅内动脉瘤关联性强的候选基因
2.2 GWAS
GWAS是采取自由假设的方法来探索检验IA的遗传因素。GWAS并不局限于IA家族，主要通过统计大量病例组与对照组特定等位基因频率的差异以确定基因与疾病的相关性。表2对近年来的有关IA的GWAS结果进行了总结。Bilguvar等[12]于年发表了有关GWAS的标志性研究，他们以芬兰和荷兰人群为研究对象发现了候选SNPs，然后在日本人群中加以验证。这项研究总共分析了例患者和名对照者，最终发现3个位点的SNPs具有全基因组统计学意义，包括BOLL/PLCL1(2q33.1，rs)、SOX17(8q11.23，rs)和CDKN2A-CDKN2B(9p23.1)。此外，rs位于SOX17附近但不与rs连锁不平衡，也与IA相关。
表2有关颅内动脉瘤的全基因组关联研究结果
在后续研究中，Yasuno等[13]将研究样本量增加到例患者和名对照者，最终确认了SOX17(rs)和CDKN2A-CDKN2B与IA的相关性，但BOLL/PLCL1和SOX17(rs)基因未通过验证。另外，该研究又发现了3个新的位点，包括CNNM2、STARD13和RBBP8。Yasuno等[14]在另外2个日本人群中(包括例患者和名对照者)对研究进行扩大分析并发现了3个新的位点：EDNRA、NDUFA12/NR2C1/FGD6/VEZT和RRBP1。
上述研究均来自欧洲和日本人群的混合分析。Akiyama等[15]进行了一项只包括日本人群的SNP分析，纳入例患者和名对照者，结果发现4个位点的SNP与IA相关。然而，可能是因为该研究的样本量较小，所有4个位点均无全基因组统计学意义。最近，Low等[16]进行了日本人群中的最大规模GWAS，包括例患者和名对照者，结果发现了2个与IA相关的新基因：BET1L和ALDH2，但也未达到全基因组统计学意义。不过，他们又在另一项试验中发现了1个具有全基因组统计学意义的SNP位点——EDNRA(4q31.2，rs)，其与IA的相关性较Yasuno等[14]于年报道的基因位点更密切。
Foroud等[17]进行了一项只包括欧洲人群的GWAS，该研究分为2个独立的部分：第1部分纳入例有明确家族史的IA患者和名对照者，第2部分包括例无IA家族史的患者和名对照者。尽管这2部分研究均未发现显著全基因组关联的SNPs，但对2组进行的汇总分析确认了之前报道的2个IA相关性SNP：CDKN2BAS1(9p21，rs)和位于SOX17附近的rs(8q11.23)。年，Foroud等在高加索人群中进行的另一项研究中发现了位于7号染色体HDAC9基因附近的SNP位点rs，并分别在荷兰和芬兰人群中进行了验证。虽然在芬兰人群中未见明显相关性，但对3组人群的资料进行的汇总分析显示其具有全基因组统计学意义。
Gaál等[18]最近在高血压患者中进行了一项GWAS以检测IA的风险位点。他们在芬兰人群中对之前报道的19个位点进行的分析显示，位于5q23.2的PRDM6基因与IA密切相关。有趣的是，此前5个最有遗传意义的位点在这项研究中仅显示弱相关。Fan等[19]在中国汉族人群中进行的GWAS显示，位于16q23.3-24.1的WWOX基因与汉族人群IA显著相关。
在最近10年期间，GWAS发现了大量与IA显著相关的SNPs，但由于诸多遗传和环境等不确定因素的作用以及人种的差异，单个或数个SNPs不太可能解释如此复杂的疾病。未来的研究工作应旨在通过更加系统和科学的研究方案来发现罕见的和可能有更大潜在功能的SNPs。
2.3 IA的基因表达
人体动脉存在不同于其他组织的mRNA表达谱，而且不同个体的相同动脉(例如主动脉)较同一个体的不同动脉更具相似性。目前，共有9项研究基于基因芯片平台表达谱对IA患者组与对照组颅内动脉的差异性表达信号进行了仔细的甄别[20]。在这些研究中，前7项[21,22,23,24,25,26,27]主要着眼于2个目标：比较IA与非IA个体的表达谱；比较破裂IA与UIA的表达谱。最近的一项汇总分析对5项基因芯片表达研究进行的回顾显示，在超过2项研究中有57个基因的表达水平发生变化，而在超过3项研究中仅有7个基因的表达水平发生变化(BCL2、COL1A2、COL3A1、COL5A2、CXCL12、TIMP4和TNC)，其中除BCL2和CXCL12外全是细胞外基质相关基因[28]。另外2项研究分析了病例组与对照组外周血液样本并通过血液表达谱来检测破裂IA和非IA对照者的基因表达差异。其中一项研究[29]纳入58例患者与32名对照者，在破裂IA患者的血液样本中总共发现57个基因表达下调，78个基因表达上调，这些基因均被证实是具有免疫功能和造血功能的基因，而且其中29个与卒中和动静脉畸形的相关基因重叠。另一项研究[30]纳入例有SAH史的患者和名对照者，对外周血液样本进行对比分析后未发现显著性差异表达的基因。
微小RNA(microRNA,miRNA)被认为是基因表达的重要调节器。Jiang等[26]首次进行了有关IA的miRNA研究，结果显示在IA组织中有18个miRNA显著下调，这些miRNA均与吞噬细胞和平滑肌细胞的迁移和增殖有关。Liu等[31]的研究显示，有85个miRNA下调，先前Jiang等[26]研究发现表达下调的miRNA中近半数在该研究中得到验证；另外还发现有72个表达上调的mRNA表达谱，而先前Jiang等[26]的研究未发现这些miRNA表达上调。另外，Pahl等[32]对人腹主动脉瘤组织miRNA表达的研究显示，miR-a、miR-b和miR--3p显著下调，尽管大部分下调的miRNA与IA存在差异，而这3个miRNA在IA中也显著下调，提示二者可能具有部分相同的形成机制。然而，这些有关IA的miRNA研究的样本量都太小，其结论有待进一步验证。
3 结语IA是一种复杂的疾病，其病因和具体病理生理学机制尚不十分明确，但诸多证据表明遗传和环境危险因素与IA形成和破裂有关。随着分子生物学等学科的发展，对IA的研究已从最初的小样本家族性观察研究发展到分子遗传水平的大样本病例对照研究，并已发现了诸多与IA有关的功能候选基因。在本文中，我们对近年来源自不同研究方法的成果进行了阶段性总结，结果显示，目前有关IA遗传机制的研究层出不穷，但研究对象(人种、年龄、性别和环境)、样本量和样本选择标准的不同导致研究质量良莠不齐，且大多数基因表达研究中的IA样本均来自中晚期患者，尚缺乏有关人类IA早期形成和发展的研究。另外，当评估遗传因素对IA形成、发展和破裂的影响时，各种其他因素的相互作用，包括血流动力学、促炎性细胞因子以及吸烟等环境危险因素均应被考虑在内。这样的分析研究任重而道远，需要大量的样本与全面的数据统筹分析。相信随着技术的进步和IA研究的深入，将会发现更多与IA发病相关的危险因素，并为更好地预防和治疗IA奠定基础。
参考文献略
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