文章的开头小编先说明一下本文专业性较强，如果对一些专业术语不太了解的朋友可以多看文章里一些结论性段落。
长期以来，Y染色体一直被视为从人类基因组中完全消失的轨迹上的“遗传荒原”。其生理功能的感知仅限于性别确定和生精。最近，鉴定了多个普遍表达的Y染色体基因，并发现了Y染色体，免疫系统和复杂的多基因性状之间的一些意想不到的联系，这些观点受到了挑战。收集到的证据表明，Y染色体会影响男性的免疫和炎症反应，转化为对具有强免疫成分的疾病易感性的基因编程。系统发育研究表明，欧洲常见的Y染色体谱系（单倍型I）携带者罹患冠心病的风险增加。这发生在该Y谱系中炎症的上调和适应性免疫的抑制以及人类免疫缺陷病毒感染的不良结果中。根据结构分析和实验数据，UTY（泛泛转录的四肽重复序列，Y连锁）基因正在成为一种有前途的候选基因，它是Y染色体变异与免疫力驱动的复杂疾病易感性之间潜在关联的基础。这篇综述总结了在人类对疾病易感性（特别是心血管疾病）的背景下对人类Y染色体的最新结构，实验和临床见解，并概述了Y染色体感知的范式转变。
在过去的60年中，人们对Y染色体生物学重要性的看法达到顶峰和低谷。虽然其作为男性的主要决定因素的看法仍然从根本上不变，Y与人类疾病之间的潜在联系已经更为明确。
在二十世纪下半叶，持有这种独特的染色体引起了人们的极大兴趣，以解释所谓的“Y链”或“holandric”性状。4至少有14个这样的性状引起了人们的兴趣，因为它们是父子间的独家传播，包括耳廓过度增生症（HPA）–外耳（pinna）异常长发。尽管在众多的家系研究报告偏见和不合法的问题，继承格局表明HPA是Y连锁性状。直到年的研究7利用当代Y染色体单倍群分类法显示，在HPA病例中没有单个单倍群占优势，因此使其不可能与Y连锁，并且更可能是具有表型表达的常染色体性状，仅限于男性。
年代进行的几项小型病例对照研究发现，47，XYY核型（携带Y染色体两份的男性）与犯罪8之间以及Y的长度与体力活动水平之间存在关联。9这些研究例证了当时将Y染色体与心理/生理表型联系起来的兴趣。然而，对这些Y连锁研究的有效性的怀疑导致了一个时代，即以Y染色体几乎没有遗传含量，其唯一目的是触发男性睾丸发育的观念为主导。10这就是分配给Y染色体的冗余，一些评论者在此期间将其称为“遗传荒原”。
随后在年代对Y染色体进行的研究通过将特定的睾丸决定因子定位于性别决定区域Y（SRY）以及三个与精子发生有关的不同基因座（无精子因子a）的定义，增强了其在生殖系统中的作用。（b和c）），其删除与男性生精功能衰竭的程度不同有关。
遗传技术的最新进展使得能够对Y染色体进行图谱和测序，这再次改变了人们对Y染色体的科学看法。尽管人类基因组计划证实Y染色体中的蛋白质编码材料相对稀疏且重复程度很高，但发现超过一半的活性基因在整个人体的非性腺组织中表达，这使Y成为研究男性对疾病易感性的最前沿。
Y染色体的结构
Skaletsky等于年首次完成了Y染色体的全面测序，其发现在今天仍然有效。
Y染色体（MSY）的男性特定区域占其长度的95％。与常染色体不同，MSY在减数分裂过程中不会与伴侣染色体发生相互重组。只有染色体任一末端的短区域都与X重组，这些区域称为假常染色体区域（PARs）。由于缺乏交叉，MSY沿父系原封不动地从父亲传给儿子。使用遗传标记（通常是单核苷酸多态性（SNP））的组合，可以将每个Y染色体分为多个单倍型之一。13在年，Y染色体联盟对迄今发现的所有系统发育信息丰富的SNP进行了整理，构建了稳健的最大简约树，并为每个公认的单倍群分配了通用命名法；14之后，通过零星的SNP发现对其进行了更新，以及最近由于大规模重新测序项目而产生了成千上万的SNP。为简化选择用于在医疗和其他研究的基因分型的SNP合适的任务，也已描述了含有个SNP稳定最小系统发育。19系统发育框架已被纳入Y染色体与复杂疾病易感性之间的关联研究。这一重要进展填补了（至少在某种程度上）全基因组关联研究（GWAS）留下的Y染色体的遗传关联发现中的空白，在该研究中，由于其单倍体性质，Y染色体通常被忽略。
与所有其他核染色体相比，Y染色体上的基因数目最少，为个，并且比X染色体的长度短得多（?57Mbp，而?Mbp）。根据Ensembl数据（v86），只有71个Y染色体基因具有蛋白质编码潜能。但是，一些编码的蛋白质属于相同的蛋白质家族，仅剩下27个编码不同MSY蛋白质的基因。21这27个蛋白质编码基因显示在图1。个基因产生长和短的非编码RNA，所有这些都可能对基因表达的调控产生重要影响，但没有一个对调控的潜力有更详细的探讨。21其余的个基因被描述为假基因。21重要的是要注意，许多基因分配是预测，需要生物学验证。
图1
Y染色体的基因。染色体从圆圈的顶部开始，然后逆时针旋转。轨迹1=Y基因的位置和长度：Ensemblv86基因显示为黑色方块，其中的基因编码不同的MSY蛋白或已知可产生具有生物学意义的产物。请注意，蛋白质编码基因AC.1谎言的Y染色体坐标内TXLNGY而是定位在反链，而不是正向链。为了更好地视觉识别和分离这两个基因的板块，AC.1的位置已经向近端稍微移位了。轨迹2＝Y染色体区域：该轨迹代表Y的总体结构细分。浅紫色=声带区域；灰色=着丝粒;黄色=长臂（Yq）。轨迹3＝基因生物型：该轨迹说明了每个标记的Y基因的当前Ensembl生物型状态。绿色=编码蛋白质；黄色=假基因;黑色＝非编码RNA。轨道4＝拷贝/同工型数：该轨道代表每个基因在Y染色体上具有的拷贝或同工型的数目。单拷贝=浅粉红色；multicopy=固体，深红色。磁道5=X旁系同源和/或X–Y基因剂量敏感：此磁道显示具有X旁系同源和/或被分类为12个X–Y剂量敏感基因对之一的基因。深灰色=基因既不具有X旁系同源物，也不属于X–Y基因剂量敏感对。brown=gene具有X旁系同源物，但不属于XY基因剂量敏感对；blue=gene具有X旁系同源物，是X–Y基因剂量敏感对的一部分。轨迹6＝生物学功能：基因产物的已知或潜在生物学功能。棕色=翻译，红色=转录，粉红色=生精，浅黄色=细胞粘附，浅绿色=生物矿化，蓝色=T细胞活化，深灰色=未知，浅灰色=大脑发育，橙色=细胞分化。使用Circos软件构建的图。浅绿色=生物矿化，蓝色=T细胞活化，深灰色=未知，浅灰色=大脑发育，橙色=细胞分化。使用Circos软件构建的图。浅绿色=生物矿化，蓝色=T细胞活化，深灰色=未知，浅灰色=大脑发育，橙色=细胞分化。使用Circos软件构建的图。
Table1
Geneabbreviationsandacronymsusedintext??
AC.1 Nofullgenename
AC.1 Nofullgenename
AC.1 Nofullgenename
AC.2 Nofullgenename
AMELY Amelogenin,Y-Linked
BPY2 BasicCharge,Y-Linked,2
CDY2B ChromodomainY-Linked2B
DAZ1 DeletedInAzoospermia1
DDX3X DEAD-BoxHelicase3,X-Linked
DDX3Y DEAD-BoxHelicase3,Y-Linked
EIF1AY EukaryoticTranslationInitiationFactor1A,Y-Linked
HSFY1 HeatShockTranscriptionFactor,Y-Linked1
JMJD3 JumonjiDomain-Containing3
KDM5C Lysine-specificDemethylase5C
KDM5D Lysine-specificDemethylase5D
KDM6A LysineDemethylase6A
KDM6B Lysine-specificDemethylase6B
NLGN4Y Neuroligin4,Y-Linked
PCDH11Y Protocadherin11Y-linked
PRKX ProteinKinase,X-Linked
PRKY ProteinKinase,Y-Linked
PRORY ProlineRich,Y-Linked
PRY PTPN13-like,Y-Linked
RBMY RNAbindingmotifprotein,Ychromosome
RPS4Y1 RibosomalProteinS4,Y-Linked1
SLY Sycp3-likeY-Linked
SMCY SelectedMouseCDNAOnY,HumanHomologueof
SOX3 SRY-Box3
SRY Sex-determiningregionY
TBL1Y TransducinβLike1,Y-Linked
TGIF2LY TGFB-InducedFactor2-Like,Y-Linked
TMSB4Y Thymosinβ4,Y-Linked
TSPY2 Testis-specificprotein,Y-Linked2
TTTY14 Testis-specificTranscript,Y-Linked14
TXLNGY TaxilinγPseudogene,Y-Linked
USP9Y UbiquitinSpecificPeptidase9,Y-Linked
UTX UbiquitouslyTranscribedTetratricopeptideRepeatContaining,X-Linked
UTY UbiquitouslyTranscribedTetratricopeptideRepeatContaining,Y-Linked
VCY VariableCharge,Y-Linked
ZFY ZincFingerProtein,Y-Linked
此段为了保持原意小编就不翻译了。
在编码不同MSY蛋白的27个基因中，有9个普遍存在。另外14个被认为是睾丸特异性的，或在特定组织；22个，其余4个目前尚无经过验证的组织表达数据–图2显示了23种蛋白质编码基因的组织表达模式，这些基因的组织表达已得到评估和验证。现在，利用更新的组织表达数据，被Skaletsky等[3]描述为睾丸特异性的许多原始基因已被重新分类为无处不在。22后者都是X简并基因-它们在X染色体上具有旁系同源物。
图2
关键Y染色体基因的组织表达。此热图说明了编码不同MSY蛋白的27个Y染色体基因中的23个在23个不同的组织中相对组织表达。在撰写本文时，尚未评估和验证蛋白质编码基因AC.1，AC.1，AC.1和AC.2的组织表达谱，因此这些基因未包括在热图中。数据基于从GTexPortal22获得的每个基因的RNA转录物值（每千个碱基对的转录本数百万个映射读段（RPKM））对数转换的较浅的蓝色阴影表示特定组织中较低的log（RPKM）值和较低的表达水平，而较深的蓝色阴影表示特定组织中较高的log（RPKM）值和较高的表达水平。灰色块表示在目的组织中没有记录到该基因的表达。在基因名称下方用箭头标记了普遍表达的9个基因。
X–Y基因剂量
Bellott等人的最新工作已经发现了12个对生存至关重要的X–Y基因对（请参见图1）。每对的X旁向同源物逃脱了X的失活，这意味着需要两个基因都具有活性的剂量敏感性关系。这些基因通常被普遍表达，并被理解为执行多种基因表达调控功能，包括染色质修饰、剪接和翻译，因此可能与广泛的生理特征和疾病易感性有关。
高血压
自发性高血压大鼠（SHR）和血压正常的WistarKyoto（WKY）大鼠的遗传杂交产生了SHR父亲的雄性后代，其血压明显高于SHR母亲的后代。已使用24种清扫技术来分离和估计Y染色体和常染色体对血压的近似贡献。在这里，几代雄性后代的连续选择性育种导致雄性大鼠在已知的，确定的常染色体遗传背景上具有感兴趣的Y染色体，而正常菌株的X染色体。这允许对Y的表型效应进行单独的分析。为了研究Y染色体对SHR表型的影响，Turner等人开发了两种分离的清毒菌株：一种菌株具有SHR大鼠的Y染色体，X和正常血压WKY大鼠的常染色体，另一种具有相反的构型。这样的技术表明，Y染色体使血压独立升高了34mmHg。Ely等人在后来的评论中估计Y对血压的影响更为适度，为15–20mmHg。在WistarKyoto以外的其他大鼠品系中，Y与血压也有关联。
寻找在大鼠中介导此作用的潜在基因座已集中在SRY基因上，该基因已被公认是决定睾丸的因子。人类在Y轴上只有一个SRY拷贝，而血压正常的实验大鼠则携带多个SRY拷贝。测序技术显示的附加存在SRY3拷贝在SHR，含有脯氨酸至苏氨酸的氨基酸取代重要的是，SRY是一种转录因子，它与雄激素受体和协同睾丸激素依赖性方式，调节编码血管紧张素原，肾素，血管紧张素转换酶（ACE）和ACE的基因的启动子区域-以其在血压调节中的关键作用而闻名。已显示SRY3中的苏氨酸点突变可降低SRY3启动子的调控，导致血管紧张素原，肾素和ACE的转录增加，从而促进血管收缩剂血管紧张素II（AngII）的形成。相比之下，SRY3对ACE2转录有抑制作用，ACE2转录对血管舒张和降压Ang-（1-7）的形成很重要。实验性将SRY3输送至血压正常的大鼠肾脏会导致血压升高，并用奥美沙坦（一种肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂）可以预防这种升高。的在计算机芯片上分析和中国仓鼠卵巢细胞的转染研究表明，SRYX旁系同源物（SOX3）也能够影响RAAS基因表达的，尽管在体内SOX3非肾脏组织中主要转录。这表明SRY旁系同源物在雄性大鼠中具有独特的促高血压作用。
的译SRY作为关键血压调节人类是不确定的。大鼠SRY不仅在拷贝数方面而且在总蛋白质结构方面与人均显着不同：人SRY缺乏大鼠SRY和高迁移率人群（HMG）中存在的富含聚谷氨酰胺（Q-）的基序DNA结合重要的区域位于不同的位置。28然而，人类SRY已经显示大鼠和人RAAS基因的表达的影响在体外，表明潜在发挥遗传获得人类高血压的作用。
一项最早的研究表明，血压可能是受17岁至21岁有或没有高血压父母的日本大学生评估的人类受Y影响的表型。高血压父亲所生的男生的收缩压和舒张压明显高于高血压父亲所生的女学生，这表明通过父系和/或常染色体受性别限制的高血压对遗传的遗传易感性。然而，高血压母亲或父亲所生男生之间的血压没有显着差异似乎和Y-X连锁基因无关。尽管这些结果尚无定论，但它们促使进行了一系列研究，以研究Y染色体特定遗传变异与高血压之间的关联。
一个经过广泛研究的变体是Y染色体类卫星DNA中的HindIII限制性位点多态性，可将Y染色体分为两类。这些研究中的大多数是在引入信息系统树分类之前。但是，显示缺乏限制位点的类别与当前定义的超级单倍体P-M45等效。尽管一些研究发现之间的关联性DIII变体和具有效果尺寸范围从1.44至6.2毫米汞柱，改变的收缩/舒张血压，未能复制此关联。与单个分离变体相比，使用单倍群分组策略的基于系统发育的研究被认为是鉴定Y染色体与表型之间关联的更有效方法。我们小组的这些研究发现，Y染色体的最常见的欧洲血统的一个（单倍群I）和血压之间不存在关联的证据。但是，这并不排除其他常见单倍群与血压之间的关联。这类数据库的描述将受益于广泛的数据库，例如UKBiobank，该数据库包含名男性的表型数据，使用一系列覆盖Y染色体的标记进行基因分型，从而促进单倍体分组。
目前的证据表明，有很强的Y染色体信号会影响大鼠的血压，而在人体研究中则相对缺乏证据。人类遗传协会研究在进行基因分型技术时具有固有的局限性（一次仅研究一到两个多态性）。目前，没有令人信服的数据表明，即使人Y上存在血压调节基因，也正是同一基因刺激了啮齿动物的血压升高。
冠状动脉疾病
我们较早的研究使用重建的系统发育树在两个独立的英国队列中建立了Y染色体与冠状动脉疾病（CAD）之间的关联。欧洲最常见的血统之一，单倍群I与所有其他疾病相比，CAD的发生率更高。在英国心脏基金会家庭心脏横断面研究（BHF-FHS）和苏格兰西部冠状动脉预防研究（WOSCOPS）中均存在这种效应。确实，在两项研究中，效果的程度都是可比的，在BHF-FHS中单倍群I的CAD的优势比为1.75（95％CI1.20–2.54，P=0.）和1.45（95％CI1.08–1.95，P=0.）。在前瞻性WOSCOPS中，心血管风险参数也是可用的，单倍群I与任何传统的心血管风险因素均不相关，包括高血压，血脂异常，高BMI，糖尿病，C反应蛋白（CRP）升高，饮酒或吸烟。重要的是，单倍基因组I和CAD之间的关联不受先前GWAS中确定的与CAD相关的常见常染色体变异体的调整影响。
为了寻找可能解释单倍型I和CAD之间联系的分子机制，我们探索了Y染色体具有遗传特征和单倍型的男性单核细胞和巨噬细胞转录组。这项转录组范围的分析揭示了I型单倍型男性与其他单倍型携带者之间30种相关基因和基因组百科全书（KEGG）途径的表达差异。这些途径中的十九个属于炎症或免疫信号传导级联。通常，与自身免疫和适应性免疫（例如抗原加工和呈递）有关的途径中的基因下调与炎症途径（例如跨内皮白细胞迁移）中的基因上调相结合。考虑到动脉粥样硬化的重要炎症成分，这是高度相关的，单核细胞进入动脉内膜层并随后分化为巨噬细胞，使脂质内化并刺激内膜增生。
与男性相关的表型，例如攻击性和性类固醇水平（包括雄烯二酮，睾丸激素），从父亲继承单倍群I的男性与代表其他父系的男性之间没有差异。因此，这些最直观地与男性相关的因素不太可能解释单倍群I与CAD易感性之间的关联。
最近的研究研究了Y单倍体在确定其他心血管疾病风险中的作用。与所有其他单倍型人群相比，在塞浦路斯男性中进行的一项前瞻性研究（单倍群I的患病率估计为2.4％）将单倍群K与颈动脉和股动脉分叉处动脉粥样硬化斑块发生的风险增加了两倍以上。在此分析中，收缩压也与单倍体K相关，并被提议为已鉴定关联的潜在中间表型。与此相反，Haitjema等人研究了接受过颈动脉内膜切除术或开放性动脉瘤修补术的荷兰患者的组织学血管壁特征，但发现存在的主要单倍群之间血管壁特征无显着差异，包括白细胞浸润，脂质，胶原蛋白和平滑肌含量（包括I流行度为24–28％）。考虑到CAD，颈动脉疾病和腹主动脉瘤的机制之间存在明显差异，在解释该分析数据与先前关于CAD的研究结果时应谨慎行事。
单倍群I和CAD之间的关联为CAD的Y连锁遗传成分提供了强有力的证据。单倍群I的作用独立于传统的心血管危险因素或与男性相关的表型。可以预期，利用较大的队列（例如来自UKBiobank的队列）将增加检测可能介导单倍型I和CAD之间联系的表型的能力。
免疫力和炎症
免疫系统和炎症在动脉粥样硬化和随后的CAD发展中起着关键作用。在这种情况下，有关Y染色体基因在免疫和炎症反应中的作用的新证据进一步证实了以下假设：Y染色体单倍群与CAD之间的关联是由免疫系统介导的。
病毒感染
在最初感染后超过7年的人群中，具有CAD倾向的I型单倍群与HIV更快地发展为AIDS，CD4+T细胞计数更大的耗竭以及更高的死亡率相关。HaplogroupI还与较高的恶性肿瘤风险相关，包括具有高度特异性的，定义了艾滋病的恶性肿瘤卡波西氏肉瘤。此外，单倍型I个体对高效抗逆转录病毒疗法的耐药性更高，需要更长的时间才能达到抑制病毒负荷的目的。52这意味着Y染色体在确定HIV感染的结局中起着重要作用，其中针对病毒感染的CD4+T细胞的系统免疫系统靶向是发病机理的关键过程。此外，体外研究表明DDX3X（Y基因DDX3Y的X旁系）是HIV-1复制的决定因素。这些例子为单倍型I患者与其他单倍型患者之间免疫应答的遗传差异提供了有力的支持。
UTY
在发现单倍型I和CAD之间存在关联后，我们的小组进行了基因表达分析，以比较具有CAD倾向的单倍型I与其他单倍型男性之间MSYX简并基因的巨噬细胞表达。用确认巨噬细胞表达的14X-简并基因中，用单倍群相关联的I-男性与此父系表明~0.61-和低表达0.64倍UTY（遍在转录三十四肽重复含有Y连锁）和PRKY（蛋白激酶，Y-连锁）。关于PRKY的生物学功能知之甚少，尽管据推测它编码可能具有重要信号传导功能的普遍表达的蛋白激酶。的下调UTY，在另一方面，是给定的链接特定有趣UTY及其X旁系同源物，UTX，与炎症和免疫的各个方面。
UTY编码一种对男性干细胞同种异体移植排斥非常重要的次要组织相容性抗原-这一过程与整个转录组分析中与单倍群I相关的KEGG途径之一有关。UTX在巨噬细胞的炎症反应有关。结构分析已经确定了UTX的特异性酶抑制剂，随后的选择性抑制导致人类巨噬细胞减少了炎性细胞因子的释放，包括TNF-α。此外，体外研究证明了UTX的重要性在慢性病毒感染的情况下促进T小泡辅助细胞的分化和间接地分泌分泌IgG的浆细胞。UTX（也称为KDM6A）编码一种属于赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶（KDM）家族的酶，该酶去除了组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）的表观遗传标记。这些KDM调节转录并具有利用铁作为辅因子的JumonjiC（JmjC）域。蛋白质序列分析表明UTY与UTX具有特别高的序列同一性（≈96％）在两个重要域中：四三肽重复（TPR）区和包含主要铁结合残基的JmjC催化域（图3）。UTY与常染色体编码的功能性组蛋白脱甲基酶KDM6B（也称为JMJD3）的比较表明，在相关的JmjC结构域中序列同源性相对较高，而在TPR区域中则相对较低（图3）的功能尚未确定。具有功能性KDM的UTY的重要JmjC结构域高度保守，这表明UTY可能是一种活性的组蛋白脱甲基酶，因此与与UTX相关的炎症和免疫过程相似。确实，尽管蛋白质序列分析表明UTY和功能性KDM之间存在高度的JmjC序列相似性（图3），关于UTY是否固有地具有组蛋白脱甲基酶活性，文献中存在一些冲突。小鼠胚胎中的UTX基因敲除实验表明，UTY对UTX活性表现出冗余。然而，后续的体内分析发现，小鼠和人类UTY均缺乏固有的组蛋白脱甲基酶活性，这表明UTY（和UTX）的生物学功能可能至少部分独立于脱甲基酶区域。相反，另一个小组进行了体外分析，发现保守的UTY组蛋白脱甲基酶活性，尽管与UTX相比降低。根据迄今为止进行的研究，UTY似乎能够（至少部分）通过组蛋白去甲基化调节基因表达。试图推测单倍型I携带者中UTY表达的改变可能有助于观察其炎症和免疫途径巨噬细胞表达的变化。这将需要进一步的研究，特别是考虑到另一个Y基因（KDM5D，以前称为SMCY）表现出组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）脱甲基酶活性21并在干细胞移植的免疫并发症中起作用的证据。
图3
UTY和相关组蛋白脱甲基酶的氨基酸序列同源性。（a）线形图，表示与KDM6B比对的UTY的序列同一性；线条的颜色与序列同一性的程度相关（黄色→橙色→红色表示同一性的百分比增加）。（b）表示与UTX对齐的UTY序列同一性的折线图，以及（c）UTY蛋白的结构，包括四肽结构域和JmjC催化结构域的相对位置，以及重要的铁（Fe）和锌（Zn）离子结合残基。与UTX蛋白序列相比，红色三角形代表UTY中的缺失。与该蛋白的其他区域相比，UTY在四肽重复结构域和JmjC催化结构域中与UTX具有特别高的序列同一性。尽管UTY不显示KDM6B的四肽结构域的保守性，但JmjC结构域却具有很高的保守性。重要域中的这些蛋白质序列相似性暗示UTY具有功能性组蛋白脱甲基酶活性的可能性。蛋白质序列和结构域数据获自UniProt。所使用序列的UniProt登录号：O（UTY），（UTX/KDM6A）和（KDM6B）。
自身免疫
I单倍型组还与人类自身免疫相关途径的下调有关。Y染色体作为潜在的自身免疫基因座的进一步支持来自具有重大自身免疫成分的疾病的动物模型，例如实验性变应性脑脊髓炎（EAE）和实验性心肌炎。的确，对小鼠的纯系品系进行的实验表明，限定品系的Y染色体强烈影响EAE和心肌炎的易感性和严重性。小鼠Y基因SLY和RBMY的拷贝数与疾病的严重程度相关，易感性降低的菌株携带这些基因的拷贝较少。此外，转录组学分析显示，在易感性菌株之间的巨噬细胞和CD4+T细胞中有个差异表达的Y染色体转录本。这些观察结果（至少在一定程度上）反映在多发性硬化症的早期形式的男性患者中-临床孤立综合症（CIS）-这种疾病具有很强的自身免疫成分并且与EAE具有人类相关性。与健康对照相比，来自CIS个体的CD4+T细胞在小鼠自身免疫模型中鉴定出的大部分相同Y基因的差异表达，表明在小鼠和人类中共同的Y决定了自身免疫的遗传基础。
未来研究
随着包括临床表型和Y染色体基因型在内的大数据集的出现，未来的研究应充分利用系统发育分析的力量来探索Y染色体对复杂多基因性状的潜在贡献。特别是，有证据表明，Y染色体可能是男性免疫力（包括自身免疫力）的有力决定因素。因此，我们提出了研究以确定Y染色体单倍群与自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎）之间的关联，其中许多疾病都表现出性二态性。
此外，跨种族作图研究将有助于我们理解Y染色体单倍群与CAD之间的复杂关系。在最初的英国队列中，两个单倍群占主导地位–R1b1b2（70.0–72.7％）和I（14.5–17.0％）。尽管与单倍型I相关的CAD风险升高归因于单倍型I易感性增加，但结果的另一种解释可能是主要的非I单倍型（R1b1b2）提供了针对CAD的保护作用。两个占比近90％的单倍群加剧了精确确定因果单倍群的不确定性。分析具有更高单倍群多样性且没有第一单倍群的不同种族（例如东亚）的人口可以更好地了解引起CAD风险改变的具体原因。如果在此类人群中发现单倍群R（包含R1b1b2亚型的进化枝）和降低的CAD风险之间存在关联，则表明最初的关联不是单倍群I升高了CAD风险，而是由单倍群R1b1b2介导的防止CAD。相反，在欧洲（例如O）完全不存在的单倍群与东亚人的CAD之间的关联将暗示更大范围的独特遗传变异，这些变异支持Y介导的CAD风险。通过分析这些变体的位置，可以鉴定出可能具有改变的表达（启动子位点内的变异）或编码的蛋白质的分子功能（外显子序列内的变异）的特定Y基因。
作为Y谱系和CAD之间潜在的介导因子的炎症和免疫系统的进一步研究需要高保真免疫表型研究。这应该包括对涉及CAD发病机制的广泛靶免疫细胞和组织（例如树突状细胞，T和B淋巴细胞）进行广泛的RNA测序，以提供对所有MSY蛋白质编码基因的表达及其对它们的影响的深入了解潜在的炎症和免疫反应。此外，Y染色体长的非编码RNA和假基因的功能作用，特别是在遗传调控的控制范围内，仍未得到充分探索。65岁预期在更广泛的ENCODE项目中对Y非蛋白编码元件的检查将确定介导Y与疾病之间联系的潜在功能途径。
结论
关联研究的数据表明，Y染色体内的遗传变异在确定男性健康状况和疾病易感性方面具有潜在作用。与此相反，最初的悲观观点认为Y是无用的，多余的DNA。最有力的证据之一是单倍型I与炎症和免疫情况下CAD风险增加之间的关联。未来的工作将需要集中精力确定直接影响动脉粥样硬化中炎症和适应性免疫过程的特定MSY基因。鉴定12个X–Y剂量敏感基因对使我们的研究重点更加明确。考虑到它们之前与单倍群I和/或免疫过程相关，其中三对值得进一步
推荐文章
热点文章
