作者：陆建平边云蒋慧郑建明
文章来源：中华消化外科杂志,,17(4)
摘要胰腺癌是消化系统肿瘤的元凶，影像学与病理学在其诊断与治疗中作用突出，也是深入认识胰腺癌本质的重要手段。如何在精准医疗时代更大程度发挥影像学与病理学的价值，本文结合笔者中心目前开展的工作对胰腺癌影像学与病理学现状、挑战和未来的发展需求进行系统全面的阐述。
胰腺癌发病率和病死率呈升高趋势，但其治疗效果几乎无改善，5年生存率仅为7%。据相关研究结果估算：到年胰腺癌的病死率将仅次于肺癌，成为人类的第2大肿瘤杀手。其主要原因为缺少有效早期筛查手段、对胰腺癌的本质特征认识有限，胰腺癌尚无明显的生物学靶点。
多学科团队(multidisciplinaryteam，MDT)模式逐渐成为胰腺癌的主要诊断与治疗模式，旨在联合学科优势，从而形成规范治疗方案。影像学与病理学在胰腺癌诊断与治疗链接中作用突出，也是加深研究者对胰腺癌本质认识的重要手段。随着影像学和病理学的智能化发展，其在改善胰腺癌的防治效果中将会发挥更大作用。
一、甲状旁腺功能亢进症的定义
1.胰腺癌诊断的瓶颈：
早期诊断是提高胰腺癌生存率的关键，Shimizu等的研究结果显示：肿瘤直径1cm的胰腺癌术后5年生存率为%，1cm肿瘤直径≤2cm无淋巴结转移和无局部侵犯患者3、5年生存率分别为88.7%、59.1%，2cm肿瘤直径≤3cm的局限于胰腺内、无淋巴结转移患者中位生存时间为32个月，5年生存率为40%。美国癌症联合会(AJCC)第8版胰腺癌分期将T1期分为T1a期(肿瘤最大直径≤0.5cm)、T1b期(0.5cm肿瘤最大直径1.0cm)、T1c期(1.0cm≤肿瘤最大直径≤2.0cm)。
这一更新体现了在精准医学理念下研究者对早期胰腺癌和小胰癌的重视。然而，胰腺癌的早期诊断率仅约为5%。笔者中心年9月至年11月病理学检查确诊的例胰腺癌患者中，T1期和T2期分别为7例(1.46%)和13例(2.71%)，见图1。据相关文献报道：T1期胰腺癌占手术切除病例的2.95%，其中直径1.0cm的胰腺癌仅占手术切除病例的0.55%。对于直径1.0cm的胰腺癌的影像学报道通常为个案报道。
这说明传统的筛查方法如肿瘤标志物和超声检查在胰腺癌早期诊断中没有价值。有研究结果显示：增强CT、EUS及EUS引导下细针穿刺活组织检查和ERCP检查等对胰腺癌高危人群进行筛查，EUS和ERCP检查灵敏度和特异度虽然较高，但难以满足临床大规模筛查的需求。因此，目前急需一种智能、高效、经济、便捷的筛查手段，并能够准确定位病灶。
2.胰腺癌的多样性：
胰腺癌的主要显微镜下特征为肿瘤细胞和大片间质纤维化，该病理学基础决定了胰腺癌为"硬癌"，CT检查示低密度，T1加权成像呈低信号，T2加权成像呈略高信号，增强后轻度或几乎不强化。由于胰腺癌大部分起源于导管上皮细胞，因此，胰腺癌另外一个重要征象是极容易累及胰管，出现上游胰管扩张。但是，每例胰腺癌显微镜下均各具特点。
例如：肿瘤可来源于背胰也可来源于腹胰；肿瘤细胞可以来源于导管上皮细胞，也可来源于腺泡细胞向导管分化的细胞；肿瘤细胞分化程度不同；肿瘤微血管密度、面积和热点区分布不同；肿瘤与炎症比例和分布不同；肿瘤细胞和间质比例和分布不同；间质内结缔组织排列不同；此外，间质分为肿瘤间质和炎症间质，两者之间的比例和分布也不尽相同。见图2，图3影像学特征与显微镜下特征密切对应，建立能够细分亚型的量化指标，是目前研究者面临的又一挑战。
3.胰腺癌与胰腺炎：
当胰腺肿瘤阻塞主胰管，患者以急性胰腺炎为首发症状就诊时，此时影像学检查常表现为胰腺肿大、周围大量渗出，局部发生急性坏死、假性囊肿，甚至动脉瘤形成。这些表现常掩盖肿瘤本身，易误诊为急性胰腺炎。见图4。慢性胰腺炎的特殊类型肿块型胰腺炎与胰腺癌为胰腺疾病的诊断难点之一，尽管较多研究一直寻求两者的影像学差异，但仍存在大量误诊和漏诊。
见图5。慢性胰腺炎从增生到不典型增生再发展到胰腺癌需要较长的病理学过程，然而，在慢性胰腺炎基础上形成的胰腺癌，由于广泛的胰腺实质纤维化和钙化易导致误诊。据统计笔者中心近3年已有约30例患者在慢性胰腺炎诊断与治疗过程中发生癌变。见图6。
4.胰腺癌变异类型和混合癌：
胰腺导管腺癌(pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC)的变异类型主要包括胰腺腺鳞癌、胰腺黏液性非囊性癌、胰腺肝样腺癌、髓样癌、印戒细胞癌、未分化癌、未分化癌伴破骨细胞样巨细胞。这类胰腺癌虽然属于PDAC的范畴，但因含有其他成分，肿瘤的影像学表现非典型，增加了PDAC诊断难度。胰腺混合癌包括混合型导管-神经内分泌癌、混合型腺泡-神经内分泌癌、混合型腺泡-导管癌和混合型腺泡-导管-神经内分泌癌。肿瘤内部含有内、外分泌成分，且每种成分比例1/3～1/2。
因为胰腺混合癌含有腺泡和(或)神经内分泌成分，增加了该类疾病诊断的难度。笔者中心近3年有术前影像学资料并且经术后病理学检查证实的PDAC变异类型97例，其中65例胰腺腺鳞癌和12例胶样癌术前影像学诊断基本局限于胰腺癌诊断，无法进一步区分其病理学类型，而9例误诊原因均为缺乏典型PDAC的影像学表现，见图7,图8,图9,图10。影像学检查能否对胰腺癌进行精准分类也极具挑战。
5.胰腺癌胰周淋巴结转移和神经浸润的影像学精准分期：
胰腺癌术后淋巴结转移率高达56.0%～78.6%，即便在肿瘤直径2cm的小胰癌，其发生率也高达约50.0%。由于转移淋巴结与肿瘤大小、淋巴结本身大小均无太大相关性，且转移淋巴结与炎性增生淋巴结影像学表现也极为相似，因此影像学无法精确对淋巴结转移进行分期。见图11，图12。此外，胰腺癌胰周神经浸润(perineuralinvasion，PNI)在胰腺癌的发生率高达80%～%，是胰腺癌患者的独立预后指标。
近年来，虽然外科技术发展迅速，手术切除率显著提高，围术期病死率和并发症发生率显著降低，但胰腺癌患者的远期预后并无明显改善，肿瘤复发仍然为影响疗效的重要因素之一，镜下系膜缘神经浸润阳性发生率高达70%～%，这些患者并未获得严格意义上的R0切除。影像学对于PNI的诊断难度较高，见图13，图14。如何突破影像学对胰腺癌淋巴转移和PNI的诊断并且精准分期，也是影像学医师急需解决的问题。
6.影像学对胰腺黏液性囊性肿瘤和导管内乳头状黏液性肿瘤演变过程的监测：
胰腺黏液性囊性肿瘤和导管内乳头状黏液性肿瘤的患者年龄跨度大，平均年龄几乎取决于肿瘤恶性程度，这提示病变从良性逐渐恶变的时间相关性过程。见图15。影像学如何及时、准确地诊断两者恶变，甚至能达到病理学检查的上皮分型，看似不可能实现的影像学诊断在未来大数据和人工智能的情况下有可能实现。
此外，目前的影像学诊断无法术前明确界定肿块范围，无法预测生存时间，更无法将影像学图像与基因建立联系。
二、胰腺癌影像组学研究现状
超声、CT和MRI检查图像上灰白对比的主观判读无法解决胰腺癌诊断的瓶颈问题。采用影像组学，对影像学图像的底层信息进行深度挖掘，高通量提取肿瘤特征，寻找出疾病的内涵特征，从而反映人体组织、细胞和基因水平的变化，无疑将会对胰腺癌的诊断产生重大影响。
目前，影像组学主要应用于肺癌、乳腺癌、颅内胶质瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、前列腺癌等方面的研究。研究内容主要集中于对肿瘤基因表达、病理学分型、治疗和预后4个方面。研究手段主要以CT、MRI和PET/CT检查为主。影像组学应用于胰腺疾病的研究过程见图16。Klawikowski等应用影像组学预测胰腺癌对化疗的早期反应。Permuth等运用影像组学联合血浆中微RNA表达可以提高预测胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤病理学亚型的准确性。
Hanania等通过影像组学提取出个影像学特征来预测胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤病理学亚型，该方法较常规影像学特征预测准确性大幅提高，灵敏度和特异度分别从85%和68%提高到97%和88%。然而，应用影像组学对胰腺癌分子表型、病理学分型、治疗及预后方面的研究仍缺乏大宗病例研究，为每位胰腺癌患者术前找到属于自身组学特征更是精准医学和个体化治疗需要解决的主要问题。
（未完待续）
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