陆建平教授
陆建平边云蒋慧郑建明
通信作者：陆建平
本文来源?中华消化外科杂志年4月第17卷第4期-页作者单位海军医院影像医学中心
摘要胰腺癌是消化系统肿瘤的元凶，影像学与病理学在其诊断与治疗中作用突出，也是深入认识胰腺癌本质的重要手段。如何在精准医疗时代更大程度发挥影像学与病理学的价值，本文结合笔者中心目前开展的工作对胰腺癌影像学与病理学现状、挑战和未来的发展需求进行系统全面的阐述。
关键词胰腺肿瘤；转化医学；精准医学；大数据；影像学；病理学；组学；诊断
胰腺癌发病率和病死率呈升高趋势，但其治疗效果几乎无改善，5年生存率仅为7%。据相关研究结果估算：到年胰腺癌的病死率将仅次于肺癌，成为人类的第2大肿瘤杀手［1］。其主要原因为缺少有效早期筛查手段、对胰腺癌的本质特征认识有限，胰腺癌尚无明显的生物学靶点。多学科团队(multidisciplinaryteam，MDT)模式逐渐成为胰腺癌的主要诊断与治疗模式，旨在联合学科优势，从而形成规范治疗方案。影像学与病理学在胰腺癌诊断与治疗链接中作用突出，也是加深研究者对胰腺癌本质认识的重要手段。随着影像学和病理学的智能化发展，其在改善胰腺癌的防治效果中将会发挥更大作用。
1胰腺癌诊断的瓶颈
1.1早期胰腺癌和小胰癌的诊断
早期诊断是提高胰腺癌生存率的关键，Shimizu等［2］的研究结果显示：肿瘤直径1cm的胰腺癌术后5年生存率为%，1cm肿瘤直径≤2cm无淋巴结转移和无局部侵犯患者3、5年生存率分别为88.7%、59.1%，2cm肿瘤直径≤3cm的局限于胰腺内、无淋巴结转移患者中位生存时间为32个月，5年生存率为40%。美国癌症联合会(AJCC)第8版胰腺癌分期将T1期分为T1a期(肿瘤最大直径≤0.5cm)、T1b期(0.5cm肿瘤最大直径1.0cm)、T1c期(1.0cm≤肿瘤最大直径≤2.0cm)［3］。这一更新体现了在精准医学理念下研究者对早期胰腺癌和小胰癌的重视。然而，胰腺癌的早期诊断率仅约为5%。笔者中心年9月至年11月病理学检查确诊的例胰腺癌患者中，T1期和T2期分别为7例(1.46%)和13例(2.71%)，见图1。据相关文献报道：T1期胰腺癌占手术切除病例的2.95%，其中直径1.0cm的胰腺癌仅占手术切除病例的0.55%［4］。对于直径1.0cm的胰腺癌的影像学报道通常为个案报道。这说明传统的筛查方法如肿瘤标志物和超声检查在胰腺癌早期诊断中没有价值。有研究结果显示：增强CT、EUS及EUS引导下细针穿刺活组织检查和ERCP检查等对胰腺癌高危人群进行筛查，EUS和ERCP检查灵敏度和特异度虽然较高，但难以满足临床大规模筛查的需求［5］。因此，目前急需一种智能、高效、经济、便捷的筛查手段，并能够准确定位病灶。
1.2胰腺癌的多样性
胰腺癌的主要显微镜下特征为肿瘤细胞和大片间质纤维化，该病理学基础决定了胰腺癌为“硬癌”，CT检查示低密度，T1加权成像呈低信号，T2加权成像呈略高信号，增强后轻度或几乎不强化。由于胰腺癌大部分起源于导管上皮细胞，因此，胰腺癌另外一个重要征象是极容易累及胰管，出现上游胰管扩张。但是，每例胰腺癌显微镜下均各具特点，例如：肿瘤可来源于背胰也可来源于腹胰；肿瘤细胞可以来源于导管上皮细胞，也可来源于腺泡细胞向导管分化的细胞；肿瘤细胞分化程度不同；肿瘤微血管密度、面积和热点区分布不同；肿瘤与炎症比例和分布不同；肿瘤细胞和间质比例和分布不同；间质内结缔组织排列不同；此外，间质分为肿瘤间质和炎症间质，两者之间的比例和分布也不尽相同。见图2，3。这些胰腺癌显微镜下各异的表现在影像学上能够表达，但缺少量化标准。将影像学特征与显微镜下特征密切对应，建立能够细分亚型的量化指标，是目前研究者面临的又一挑战。
1.3胰腺癌与胰腺炎
当胰腺肿瘤阻塞主胰管，患者以急性胰腺炎为首发症状就诊时，此时影像学检查常表现为胰腺肿大、周围大量渗出，局部发生急性坏死、假性囊肿，甚至动脉瘤形成。这些表现常掩盖肿瘤本身，易误诊为急性胰腺炎。见图4。慢性胰腺炎的特殊类型肿块型胰腺炎与胰腺癌为胰腺疾病的诊断难点之一，尽管较多研究一直寻求两者的影像学差异，但仍存在大量误诊和漏诊。见图5。慢性胰腺炎从增生到不典型增生再发展到胰腺癌需要较长的病理学过程，然而，在慢性胰腺炎基础上形成的胰腺癌，由于广泛的胰腺实质纤维化和钙化易导致误诊。据统计笔者中心近3年已有约30例患者在慢性胰腺炎诊断与治疗过程中发生癌变。见图6。
1.4胰腺癌变异类型和混合癌
胰腺导管腺癌(pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC)的变异类型主要包括胰腺腺鳞癌、胰腺黏液性非囊性癌、胰腺肝样腺癌、髓样癌、印戒细胞癌、未分化癌、未分化癌伴破骨细胞样巨细胞。这类胰腺癌虽然属于PDAC的范畴，但因含有其他成分，肿瘤的影像学表现非典型，增加了PDAC诊断难度。胰腺混合癌包括混合型导管-神经内分泌癌、混合型腺泡-神经内分泌癌、混合型腺泡-导管癌和混合型腺泡-导管-神经内分泌癌。肿瘤内部含有内、外分泌成分，且每种成分比例1/3～1/2［6］。因为胰腺混合癌含有腺泡和(或)神经内分泌成分，增加了该类疾病诊断的难度。笔者中心近3年有术前影像学资料并且经术后病理学检查证实的PDAC变异类型97例，其中65例胰腺腺鳞癌和12例胶样癌术前影像学诊断基本局限于胰腺癌诊断，无法进一步区分其病理学类型，而9例误诊原因均为缺乏典型PDAC的影像学表现，见图7～10。影像学检查能否对胰腺癌进行精准分类也极具挑战。
1.5胰腺癌胰周淋巴结转移和神经浸润的影像学精准分期
胰腺癌术后淋巴结转移率高达56.0%～78.6%，即便在肿瘤直径2cm的小胰癌，其发生率也高达约50.0%［7］。由于转移淋巴结与肿瘤大小、淋巴结本身大小均无太大相关性，且转移淋巴结与炎性增生淋巴结影像学表现也极为相似，因此影像学无法精确对淋巴结转移进行分期。见图11，12。此外，胰腺癌胰周神经浸润(perineuralinvasion，PNI)在胰腺癌的发生率高达80%～%，是胰腺癌患者的独立预后指标［8-9］。近年来，虽然外科技术发展迅速，手术切除率显著提高，围术期病死率和并发症发生率显著降低，但胰腺癌患者的远期预后并无明显改善，肿瘤复发仍然为影响疗效的重要因素之一，镜下系膜缘神经浸润阳性发生率高达70%～%，这些患者并未获得严格意义上的R0切除［10-11］。影像学对于PNI的诊断难度较高，见图13，14。如何突破影像学对胰腺癌淋巴转移和PNI的诊断并且精准分期，也是影像学医师急需解决的问题。
1.6影像学对胰腺黏液性囊性肿瘤和导管内乳头状黏液性肿瘤演变过程的监测
胰腺黏液性囊性肿瘤和导管内乳头状黏液性肿瘤的患者年龄跨度大，平均年龄几乎取决于肿瘤恶性程度，这提示病变从良性逐渐恶变的时间相关性过程。见图15。影像学如何及时、准确地诊断两者恶变，甚至能达到病理学检查的上皮分型，看似不可能实现的影像学诊断在未来大数据和人工智能的情况下有可能实现。
此外，目前的影像学诊断无法术前明确界定肿块范围，无法预测生存时间，更无法将影像学图像与基因建立联系。
2胰腺癌影像组学研究现状
超声、CT和MRI检查图像上灰白对比的主观判读无法解决胰腺癌诊断的瓶颈问题。采用影像组学，对影像学图像的底层信息进行深度挖掘，高通量提取肿瘤特征，寻找出疾病的内涵特征，从而反映人体组织、细胞和基因水平的变化，无疑将会对胰腺癌的诊断产生重大影响。
目前，影像组学主要应用于肺癌、乳腺癌、颅内胶质瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、前列腺癌等方面的研究［12］。研究内容主要集中于对肿瘤基因表达、病理学分型、治疗和预后4个方面［13-20］。研究手段主要以CT、MRI和PET/CT检查为主。影像组学应用于胰腺疾病的研究过程见图16。Klawikowski等［21］应用影像组学预测胰腺癌对化疗的早期反应。Permuth等［22］运用影像组学联合血浆中微RNA表达可以提高预测胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤病理学亚型的准确性。Hanania等［23］通过影像组学提取出个影像学特征来预测胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤病理学亚型，该方法较常规影像学特征预测准确性大幅提高，灵敏度和特异度分别从85%和68%提高到97%和88%。然而，应用影像组学对胰腺癌分子表型、病理学分型、治疗及预后方面的研究仍缺乏大宗病例研究，为每位胰腺癌患者术前找到属于自身组学特征更是精准医学和个体化治疗需要解决的主要问题。
3胰腺影像数据的规范化
目前采用影像组学技术对疾病研究过程中明显存在非规范化、非标准化流程和不完善的质量控制体系，对于特征提取缺乏“金标准”支撑，建立预测模型理论和方法有待于进一步完善，对于影像组学研究领域尚缺少行业专家共识。
3.1影像组学中纹理特征基本生物学含义不清楚
胰腺影像图像纹理的最基本单位为纹理基元［24］。而构成胰腺组织最基本单位为胰腺导管细胞、腺泡细胞、胰岛以及间质。这些基本单元与医学影像图像的纹理基元间的对应关系目前尚无明确解释或定义。此外，对比剂在胰腺疾病诊断中的运用极为普遍，使用对比剂、对比剂类型、扫描时相是否会对胰腺影像图像纹理产生影响也未得到充分认识。在基础理论不清楚、技术方法未得到规范情况下获得任何所谓“有意义”的研究结果都需要重新思考和认真对待。因此，目前研究者的首要任务是明确正常胰腺影像组学纹理基元和其病理学组成成分之间的关系。
3.2缺乏规范化、标准化流程和严格的质量控制体系
对于任何影响定量化研究的技术因素均应具有一套严格、规范、标准化的流程和质量管理体系。胰腺影像组学研究也需要标准化、规范化。图像采集模式、图像滤波函数、图像重建方法、是否使用对比剂等，这些因素都直接影响特征提取和分析的结果［25］。目前，文献研究多数为回顾性研究，其数据收集、病灶提取(分割)、特征提取均无严格流程和参照标准，导致不同作者、不同研究中心、即使同一个研究中心不同成像设备数据之间也会产生较大差别。由于影像组学技术在医学领域研究应用的时间相对较短，目前国际上仍未建立起影像组学研究的规范化流程，缺乏严格的质量控制体系。目前，急需对流程、操作进行规范，并建立共识的参考标准，以便进行数据对比研究。
3.3面临“维度灾难”
影像组学纹理选择方法较多，可获得上百个特征值。数据标准化是研究者面临的首要问题，不同标准化方式会对结果带来差异。获取组学特征的方法都是从不同角度提取病灶特征，提取出的特征之间存在明显重复性，导致数据冗余。如何在冗余数据中进行降维，获取与疾病相关的特征值是研究者面临的又一问题。因此，在未获取标准数据和对数据有效降维的情况下，认为纹理特征越多越好的思路是一种概念错误，尤其体现在图像特征数量远远大于研究样本的情况下，即便获得较好的研究结果，其临床价值仍值得商榷。
3.4组织提取特征缺乏客观的“金标准”
任何一种研究结果的背后都需要一个严格的“金标准”或“参考标准”。目前，影像组学研究中将众多组织纹理特征按“0”或“1”进行分类，并将此结果回归建模，所采用预测模型实质是一个分类器，采用这种分类器对研究目的进行分类。然而，由于目前并未明确影像学纹理基元与对应的细胞和分子分型间的具体关系，其代表的生物学意义并不清楚。但研究的参考标准仍然是组织病理学，基于组织病理学推测的生物标志物变化缺乏理论依据。
3.5缺乏标准的建模方式，获得远离实际的预测结果
目前采用的监督学习建模方法是将数据分成训练组和验证组数据，采用训练组数据建立模型，然后对验证组数据进行验证。建模方式包括反向传播算法、深度置信网络到卷积神经网络、循环神经网络等技术。采用这些技术获得的结果确实明显提高了诊断效能或预测结果的准确性。然而，研究者也需要清楚意识到疾病诊断已进入到精准医学的分子分型阶段，这种理工领域使用的模型运用与病理生物领域是否适宜？因此，研究者需要慎重考虑如何在分子分型基础进行建模和人工智能化分析研究。
4整合影像学和病理学的潜力
病理学是基础医学与临床医学之间的桥梁学科，也是基础医学与影像学之间的桥梁，以解剖学为基础，同时又是影像学的基础，在影像应用解剖学和影像病理形态学之间起着承前启后的作用，对于阐明病理影像学表现的病变基础，完善影像学诊断具有重要作用。病理学强调的是直接观察和点取样观察，精确但区域局限；而影像学是间接的形态学观察，全面但相对粗放。如何将两者完美整合，实现精准医学的转化需要从病理学技术到病理学诊断进行彻底改革。
4.1病理学切片的改革和质量控制
首先，需要突破传统病理学小组织取材，应改用整块大组织取材。大切片优势是能够整体、全面地将正常组织、病变组织、多个切缘完整展现在一张切片上，有利于与影像学进行比较，提高对疾病的总体及本质认识。大切片的制作过程中标本固定、取材、脱水、包埋、切片、染色每一个环节都不同于传统病理学过程。笔者建议对胰腺切除标本用4%甲醛固定24h，对于全胰腺标本最好切开后固定。为了便于病理学图像与影像学图像后期配准，取材平面至关重要。笔者中心常用的取材平面包括胰十二指肠标本采用冠状面或横断面取材，胰体尾标本采用与主胰管平行的平面取材。冠状面取材优点是可将腹胰、背胰同时展示在同一张大切片上，横断面取材优点是可较好地与影像学图像做配准。此外，取材标本厚薄适度，通常厚度为0.5cm，过薄导致切片时组织容易脱落，过厚导致组织不容易脱水充分。大组织标本脱水与小标本不同，酒精脱水和二甲苯透明时间均较小标本时间延长。切片要求组织完整、无收缩、无褶皱、切片薄(厚度5μm)。染色过程需要注意：烤片要充分，脱蜡要彻底。病理学大切片的质量直接决定数字化病理学数据的质量，所以对病理科技师、病理科设备的要求均上升了一个台阶，这也是在我国病理科难以常规开展的原因之一。
4.2实现传统光学显微镜技术向数字显微技术的变革
目前，病理学诊断仍然基于传统光学显微镜技术，以分类诊断为主。其缺陷是主观评估重复性差，无法定量诊断，肿瘤分化差和切片质量差影响病理学诊断质量。精准医疗的基础是精准病理学诊断，这需要病理学诊断能够对显微镜下所有特征同时实现定性与定量，数字显微技术的变革势在必行。全载玻片成像扫描(wholeslideimaging，WSI)技术是一种现代数字系统与传统光学放大装置有机结合的技术，其通过其全自动显微镜或光学放大系统扫描采集得到的高分辨数字图像，再应用计算机对得到的图像自动进行高精度多视野无缝隙拼接和处理，获得优质的可视化数据，应用于病理学各个领域［26］。病理学切片图像信息通过WSI实现数字切片，标志着数字病理学的到来。WSI不仅实现了通过网络传输进行远程病理学会诊，更关键的是可以与不断发展的计算机人工智能，大数据与云技术结合，开发计算机辅助诊断系统( 《中华消化外科杂志》编辑部
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